مقاله تاثیر انسداد مجرای صفراوی بر کانال‌های انتقال دهنده آب در مغز

بخشی از مقاله

چکیده

تحقیقات نشان دهنده که مشکلات مغزی در اثر انسداد مجرای صفراوی ایجاد میشود. یکی از این مشکلات ایجاد انواع ادم در مغز است. - . تحقیقات نشان داده است که ادم مغزی به دو صورت وازوژنیک و سیتوتوکسیک وجود دارد . در ادم وازوژنیک که خارج سلولی است سد خونی- مغزی و اتصالات پیوسته سلول های آندوتلیال دچار آسیب شده و مایع از عروق خونی نشت می کند. این مایع و پروتئین ها به فضای خارج سلولی نفوذ می کنند . در ادم سیتوتوکسیک سد خونی- مغزی بدون تغییر باقی می ماند اما اختلال در متابولیسم سلولی باعث اختلال در عملکرد پمپ سدیم - پتاسیم موجود در غشاءمی شود که به احتباس سدیم و آب در آستروسیت ها و ورم آن ها منتهی می گردد. انسداد مجرای صفراوی می تواند باعث ایجاد هر دو نوع ادم شود . کانالهای انتقال دهنده آب - آکواپورین ها - در قسمت های مختلف بدن وجود دارند.

در پستانداران در خانواده آکواپورین ها 13 عضو وجود دارد.در سلول های مغز تنها سه نوع آکواپورین شناسایی شده است : , AQP1 , AQP4 . AQP 9 فراوان ترین آکواپورین در مغز، AQP4 می باشد.مشخص شده که آکواپورین 4 در تشکیل ادمهای وازوژنیک و سیتوتوکسیک دارای نقش است.بیان آکواپورین-4 در آستروسیت ها نقش مهمی را در ایجاد ادم مغزی بر اثر ایسکمی، تروما، التهاب و تومورهای مغزی وبیماری های متابولیک ایفا می کند. نتایج مطالعات نشان میدهد که با بستن مجرای صفراوی میزان آکواپورین 4 در برخی نواحی افزایش یافته در حالیکه در برخی نواحی دیگر کاهش مییابد.. در هر حال به نظر می رسد تنظیم افزایشی آکواپورین 4 با ادم در ارتباط است ولی مشخص نیست که آیا افزایش آن باعث ادم می شود یا مکانیسمی برای جبران تداوم ادم است.

واژههای کلیدی: کانالهای انتقال دهنده آب ، ادم، انسداد مجرای صفراوی

انسداد مجرای صفراوی
علل مختلفی برای انسداد مجرای صفراوی وجود دارد که می توان به موارد ذیل اشاره کرد:
-انسداد داخل مجرایی که مواردی همچون سنگ های صفراوی ، آنرمالی های درخت صفراوی - مانند : تنگی ها ، انسدادها و کیست های صفراوی - را شامل می شود و انواع عفونت ها - مانند آسکاریس - و همچنین بدخیمی ها همانند کلانژیوکارسینوما و سرطان آمپولار ، هموبیلیا و کلانژیت اسکلروزان را می توان نام برد.

-انسداد خارج مجرایی که به دلیل فشار بر روی مجاری ایجاد می شود و شامل بدخیمی ها مثل سرطان پانکراس ، لنفوما و انواع متاستازها و همچنین التهاب ها مانند پانکراتیت را می توان نام برد . - 4 - تحقیقات نشان دهنده ایجاد مشکلات مغزی در اثر این انسداد میباشد. یکی از این مشکلات ایجاد انواع ادم در مغز است.تحقیقات نشان داده است که ادم مغزی به دو صورت وازوژنیک و سیتوتوکسیک وجود دارد. در ادم وازوژنیک که خارج سلولی است سد خونی- مغزی و اتصالات پیوسته سلول های آندوتلیال دچار آسیب شده و مایع از عروق خونی نشت می کند. این مایع و پروتئین ها به فضای خارج سلولی نفوذ می کنند. در ادم سیتوتوکسیک سد خونی- مغزی بدون تغییر باقی می ماند اما اختلال در متابولیسم سلولی باعث اختلال در عملکرد پمپ سدیم- پتاسیم موجود در غشاءمی شود که به احتباس سدیم و آب در آستروسیت ها و ورم آن ها منتهی می گردد 5 - و. - 6 انسداد مجرای صفراوی می تواند باعث ایجاد هر دو نوع ادم شود . - 7 - مشخص شده که آکواپورین 4 در تشکیل ادمهای وازوژنیک و سیتوتوکسیک دارای نقش است . - 8 -

کانالهای انتقال دهنده آب - آکواپورین ها -

آب یک ترکیب اصلی همه ارگانیسم ها می باشد وحرکت آب درون غشای سلول یکی از خصوصیات اصلی حیات می باشد. در گذشته مطالعات بر روی غشای سلولی گلبول قرمز نشان داد که عبور آب از غشای پلاسمایی به انرژی بالایی نیاز ندارد . این نتایج نظریه حضور منافذ آب در غشای پلاسمایی سلول ها ی قرمز خونی را به وجود آورد . پروتئینی که به طور گسترده در غشای پلاسمایی سلول های خونی قرمز و لوله های پروگزیمال کلیوی بیان می شد ، کانال های آبی در نظر گرفته شد که خصوصیات این پروتئین ، همولوژی بالایی با پروتئین اصلی غشای فیبر عدسی نشان داد که بعد ها Aquaporins نام گرفت. آکواپورین ها در بازجذب آب در کلیه ها ، ترشح وبازجذب مایع مغزی - نخاعی ، تولید ترشحات ریوی ، ترشح وبازجذب زلالیه ، ایجاد اشک و چندین فرایند فیزیولوژیکی دیگر نقش دارند . - 9 -

گروه بندی خانواده آکواپورین ها
در پستانداران در خانواده آکواپورین ها 13 عضو وجود دارد که براساس خصوصیات نفوذ پذیری آن ها به 2 گروه تقسیم می شوند : آکواگلیسروپورین ها : توانایی انتقال گلیسرول و دیگر مولکول های کوچک مثل لاکتیک اسید را دارند .
آکواپورین ها : که تنها آب را انتقال می دهند آکواپورین های1، 2، 4، 5 و 8 تنها نفوذ پذیر به آب می باشند . در حالیکه آکواپورین 6 اجازه عبور یون های کلرید تحت شرایط خاص را می دهد . آکواپورین های 3، 7 ، 9 و 10 به عنوان آکواگلیسروپورین ها شناخته شده اند . نفوذ پذیری آکواپورین های 0 ، 11 ، 12 و 13 هنوز ناشناخته باقی مانده است . - 10 -

ساختار آکواپورین ها
اعضای خانواده آکواپورین اغلب دارای یک ساختار مشترک می باشند . آن ها یک مجموعه متشکل از چهار زیر واحد یکسان می باشند که 25 تا 60 درصد توالی پروتئینی آن ها همسان می باشد . هر زیر واحد آن از 6 قطعه عرض غشایی با یک موتیف حفظ شده Asp- Pro-Val - NPA - که منفذ عبور آب را ایجاد می کنند تشکیل شده است . این پروتئین های اینتگرال غشایی دارای 300 آمینواسید می باشند و دومین های N ترمینال و C ترمینال آن ها در داخل سلول واقع شده است. برخی از آکواپورین ها در حضور جیوه مهار می شوند که این عامل بستگی به حضور سیستئین در موقعیت خاص از ساختار آکواپورین دارد.برخی از آن ها به PH خارج سلولی حساس هستند مثل, AQP3AQP0  و برخی نیزمثل , AQP6 ، به PH داخل سلول حساس می باشند . - 11 -

تنظیم آکواپورین ها
به علت جریان نامناسب آب از طریق AQP های مغز که منجر به بسیاری از بیماری های عصبی می شود ، اطلاعات در ارتباط با مکانیسم هایی که آکواپورین های مغز به وسیله آن تنظیم می شوند دارای اهمیت بالینی زیادی می باشد تنظیم آکواپورین ها به وسیله دو مکانیسم اصلی رخ می دهد : تنظیم کوتاه مدت و تنظیم بلند مدت تنظیم کوتاه مدت به واسطه تغییرات فضایی یا دریچه کانال ها ایجاد می شود که خود نتیجه ی :

1. وقایع فسفریلاسیون - دفسفریلاسیون که به وسیله ی فعال شدن یا غیر فعال شدن مسیر های سیگنالینگ درون سلولی القا می شوند .

2. تغییرات در پروتون دار شدن آمینواسیدهای معین که توسط تغییر در PH درون سلولی یا خارج سلولی ایجاد می شود .

3.اتصال یا واکنش های شیمیایی توسط یون های فلزی

4. برهمکنش پروتئین - پروتئین

5.اتصال به مهارکننده - در حالت بالینی یا تجربی -

به سبب تنظیم کوتاه مدت ، نفوذپذیری کانال های آکواپورین یا فراوانی آن ها در غشا ممکن است در مدت چند ثانیه یا چند دقیقه تغییر کند که منجر به تغییر سریع در نفوذپذیری غشا می شود .تنظیم بلند مدت توسط تغییرات در بیان آکواپورین ، شامل رونویسی mRNA ، سنتز پروتئین و یا تجزیه این عوامل صورت می گیرد . این تغییرات در مدت ساعت ها یا روزها ، فراوانی آکواپورین ها و نفوذپذیری غشا در محلی که آکواپورین قرار گرفته را تغییر خواهد داد . آکواپورین ها ایزوفرم هایی دارند که میزان بیان آن ها نیز ممکن است تنظیم بلند مدت باشد که منجر به تغییر در نفوذپذیری کلی غشا می شود . - 12 -

آکواپورین ها در مغز
در سلول های مغز تنها سه نوع آکواپورین شناسایی شده است : .AQP1 , AQP4 , AQP9آکواپورین :1 اولین کانال آبی بود که حین بررسی پروتئین های غشایی اریتروسیت ها شناخته شد . قبلاً به عنوان CHIP28 شناخته شده بود . - پروتئین اینتگرال شبه کانالی 28 KDa می باشد - این پروتئین نیز جریان های اسمزی و هیدروستاتیکی آب از خلال غشای سلولی را کنترل می کند . AQP1در بافت های مختلفی مانند مجاری نزدیک کلیوی ، چشم ، قلب ، ریه ، سیستم عروقی و مغز یافت می شود .

محل بیان آکواپورین 1 در مغز

آکواپورین 1 در غشای راسی اپیتلیوم شبکه کروئید در گونه های متعدد پستانداران و در انسان و همچنین به میزان کم در نواحی از هیپوکمپ بیان میشود. بیان AQP1در آستروسیت در شرایط نرمال شناسایی نشده است اما در شرایط آسیب و اختلال ، بیان آن تنظیم مثبت می شود . - 14-13 -

نقش آکواپورین 1 در مغز

آکواپورین 1 در تولید مایع مغزی - نخاعی - CSF - نقش دارد . فرایند ترشحCSF با انتقالNa+ ، - Cl و- Hco3 از خون به بطن ها تنظیم می شود . در نتیجه یک گرادیان اسمزی که منجر به ترشح آب می شود را ایجاد می کند .
تولید CSF در موش های فاقد AQP1 ، تقریبا 25 درصد کاهش داشته است و درنتیجه این موش ها کاهش قابل توجهی در فشار درون جمجمه ای داشته اند. تنظیم بیان آکواپورین : 1عدم تعادل بین تولید مایع مغزی - نخاعی و جذب آن می تواند منجر به هیدروسفالی ، افزایش فشار درون جمجمه ای و عقب ماندگی ذهنی شود . تنظیم بیان آکواپورین 1 می تواند اثر حفاظتی در اختلالات مذکور داشته باشد .تنظیم AQP1با فسفریلاسیون توسط PKA, PKC صورت می گیرد . فعال سازی PKA سبب افزایش نفوذ پذیری آب در AQP1 می شود . PKC از طریق فسفریلاسیون Thr 157,،Thr239 منجر به فعال شدن AQP1 می شود . نفوذ پذیری آبی AQP1 توسط وازوپرسین افزایش - AVP - وبه وسیله آتریال ناتریورتیک پپتید - ANP - کاهش می یابد . همچنین فاکتور رونویسی تیروئید - TTF-1 - منجر به افزایش بیان ژن AQP1 می شود . - 15 -

آکواپورین 9
آکواپورین 9 نخستین بار در بافت چربی یافت شد . جایی که انتقال گلیسرول مهم است . فضای منفذ کانال در آکواپورین 9 در مقایسه با آکواپورین 1 وسیع تر است که در نتیجه انتشار مولکول های بزرگ تر مثل گلیسرول را توجیه می کند . علاوه بر این یک جایگاه هیستیدین در آکواپورین ا وجود دارد که این جایگاه در آکواپورین 9 با یک آلانین جایگزین شده است . در نتیجه پوشش هیدروفوبیک بیشتر منفذ را فراهم می کند .
محل بیان آکواپورین : 9آکواپورین 9 در سه نوع از سلول های مغز یافت شده است . در سلول های گلیال ، به ویژه در آستروسیت ها در سلول های اندوتلیال در نورون هانورون هایی که آکواپورین 9 را بیان می کنند کتکول آمینرژیک و حساس به گلوکز هستند.

آکواپورین 4
ژن بیان کننده آن بر روی کروموزوم18q 11/2 قرار گرفته است و 4 اگزون کد کننده دارد. قسمت c ترمینال اگزون 4 به دلیل جایگاه های فسفریلاسیون مرتبط با نفوذ پذیری آب ، دارای اهمیت است.

انتشار آکواپورین 4 در مغز
فراوان ترین آکواپورین در مغز ، AQP4 می باشد . به طور کلی در غشای قاعده ای - جانبی سلول های اپاندیمال و در غشای پلاسمایی آستروسیت ها بیان می شوند
. در آستروسیت ها ، AQP4در سه موقعیت فراوان تر است . در انتهای Perivascular آستروسیت ، جایی که در تشکیل سد خون - مغزی درگیر است. در فرایند پیش سیناپسی آستروسیت ، جایی که در پاک سازی نروترانسمیتر ها موثر است. در پروسه هایی که در ارتباط با گره رانویه و آکسون بدون میلین است.مطالعات ، بیان AQP4 را در نواحی از مغز به ویژه در نئوکورتکس ، نواحی CA1_CA3 هیپوکمپ ، هسته های فوق بصری و مجاور بطنی هیپوتالاموس نشان داده است .AQP4 در تعدادی از نواحی مغز که مرتبط با ترشح وازوپرسین ، تنظیم اسمولاریته و تشنگی می باشند به فراوانی بیان می شود این نواحی شامل Sub fornical organ - SFO - و Supraoptic nucleus - SON - می باشد - . - 16

نقش AQP4در مغز
علاوه بر تنظیم میزان آب و هومئوستازی ، آکواپورین 4 مغز در بازجذب و رهایی پتاسیم به وسیله آستروسیت ، مهاجرت سلول های گلیال ، ارتباط سلولی آستروسیت به آستروسیت ، در فیزیولوژی آسیب شناسی ادم مغزی ،حمله ناگهانی وتومور های مغزی نقش دارد . AQP4 در آستروسیت ها در علت بیماری صرع درگیر است چون در پاک سازی K+ نقش دارد . آستروسیت ها توسط کانال های پتاسیمی و AQP4 ،پتاسیم انباشته شده در فضای خارج سلولی را پاک می کنند . اگر آستروسیت ها یون پتاسیم را پاک سازی نکنند ، نورون ها دپلاریزه می مانند و این افزایش پتاسیم غیر عادی در بیماران صرعی دیده می شود . از طرفی مشاهده شده است که موش های فاقد AQP4 نه تنها افزایش آستانه ی صرع را نشان داده اند بلکه مدت زمان صرع نیز در آن ها افزایش یافته است.

ایزوفرم های آکواپورین 4

کوتاه ترین ایزوفرمM23AQP4 ، دارای 301 آمینواسید است که به نظر می رسد فراوان ترین ایزوفرم در مغز باشد . ایزوفرم بلند تر از آنM1AQP4 ، 22 آمینواسید بیشتر در ناحیه NH2ترمینال دارد .بلند ترین ایزوفرم ، MzAQP4می باشد که قسمت انتهاییدر ناحیه NH2 آن به اندازه 41 آمینواسید در مقایسه با M1AQP4 بلند تر شده است .مطالعات نشان می دهد که ایزوفرم های AQP4 ممکن است حساسیت متفاوت به تنظیم میانجی شده با پروتئین کیناز داشته باشند . در مغز ایزوفرمM23AQP4 غالب است ، اما بیان M1AQP4 به طور قابل توجهی با ischemia القا می شود . - 17 -