بخشی از مقاله
چکیده
کاندیداها قارچ های مخمری مشهوری هستند که موضوع تحقیقات بسیاری در پزشکی، صنعت و بیولوژی می باشند. کاندیدا آلبیکنس به عنوان شایعترین عامل کاندیدیازیس حائز اهمیت میباشد. گرچه کاندیدا آلبیکنس به عنوان شایعترین عامل کاندیدیازیس دارای اهمیت بوده ولی، گونههای دیگر کاندیدا از قبیل کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا تروپیکالیس ، کاندیدا گلابراتا ، کاندیدا کروزه ای، کاندیدا گیلرموندی و کاندیدا کفایر نیز به دلیل مقاومت در برابرداروهای ضد قارچی اهمیت زیادی پیدا کرده اند.
داروهای ضد قارچی از خانواده آزول یک روش انتخابی درمان عفونت های کاندیدا است. با این حال مقاومت به آزول ها از طریق مکانیسم های متفاوتی چون تغییر در ژن -14 - ERG11 دمتیلاز لانوسترول - می تواند رخ دهد. لذا با توجه به موارد فوق در این مطالعه مقاومت کاندیدا آلبیکنس به داروی فلوکونازول و مکانسیم های ایجاد این مقاومت موردبررسی قرار گرفت.
.1 مقدمه
کاندیدا آلبیکنس1 یکی از مهم ترین مخمرهای بیماری زای انسان است و رایج ترین گونه ای است که در واژن 20-50 درصد زنان سالم وجود دارد و حدود 75 درصد زنان در طول زندگی خود حداقل یک بار دچار واژینیت کاندیدایی می شوند
این مخمر فرصت طلب اغلب به صورت فلورهای طبیعی در سطوح مخاطی و واژینال وجود دارند، وجود برخی شرایط همچون ابتلا به دیابت، حاملگی و افسردگی میزبان، آن ها را قادر می سازد تا تکثیر شده و عفونت ایجاد کنند. این مخمر می تواند به عنوان یک عامل تهدیدکننده زندگی در افرادی با پاسخ ایمنی کاهش یافته ناشی از سرطان، درمان طی پیوند اعضاء، افراد HIV+ و افرادی با بیماری های زمینه ای تبدیل شده و ایجاد کاندیدیازیس سیستمیک نماید
برخی ترکیبات دارویی ضد قارچ همچون آزول ها جهت درمان کاندیدیازیس ولوواژینال1 به کار می روند. البته فلوکونازول یک تریازول2 است که در دهه 1900 برای درمان عفونت های کاندیدا و دیگر مخمر های فرصت طلب معرفی گردید. که امروزه به عنوان مهمترین دارو در این رابطه کاربرد دارد. ارگواسترول ترکیب ضروری غشاء پلاسمایی قارچ است که قابلیت و انسجام دیواره سلول قارچ را حفظ می کند. آنزیم -14 دمتیلاز لانوسترول آنزیمی مهم در سنتز ارگوسترول است.
این آنزیم مورد هدف فلوکونازول است که با تضعیف سنتز ارگواسترول و حذف ارگواسترول در غشاء سلول قارچ آن را مهار میکند. -14 دمتیلاز لانوسترول توسط ژن ERG11 رمزگذاری می شود. بیان ژن ERG11 سبب تولید مقادیر زیاد لانوسترول -14 دمتیلاز شده و با سنتز ارگواسترول و حفظ انسجام دیواره سلولی مطابقت دارد که در نتیجه کاندیدا را نسبت به فلوکونازول مقاوم می سازد. این نوع مقاومت با مصرف مدام فلوکونازول در ارتباط است. جهش های موجود در ژن ERG11 در مقاومت حدود 65 درصد گونه های کاندیدای مقاوم به فلوکونازول تأثیر دارد. تفاوت ژنتیکی ناشی از جهش در ژن ERG11 گونه های کاندیدا عامل ایجاد اختلاف های مهم در حساسیت نسبت به فلوکونازول و اریتراکونازول است
.2 فلوکونازول
فلوکونازول یک ترکیب سنتتیک تری آزول دوتایی است - شکل - 1 که با ممانعت در مرحله دمتیلاسیون آنزیم وابسته به سیتوکروم P-450 در تشکیل ارگوسترول - استرول اصلی غشا سلول های قارچی - اختلال ایجاد می نماید. بنابراین، تقلیل و نقصان ارگوسترول و تجمع استرول های متیله منجر به تغییر برخی عملکردهای سلولی مرتبط با غشاء قارچ ها می شود. بیشترین فعالیت ضد قارچی فلوکونازول روی گونه های کاندیدا، کریپتوکوکوس نئوفورمنس و کوکسیدیوئیدس ایمیتیس است. فلوکونازول فعالیت محدودتری بر علیه بلاستومایسسیس درماتیتیدس، هیستوپلاسما کپسولاتوم و اسپوروتریسکس شنکئی داشته و به عنوان عامل دوم در عفونت های ناشی از این قارچ ها استفاده می شود
شکل :1 فرم شیمیایی و ساختار مولکولی فلوکونازول
فلوکونازول بر علیه درماتوفیت ها - گونه های ترایکوفایتون میکروسپوروم و اپیدرموفیتون - فعال بوده اماظاهراً روی اغلب کپک های دیگر شامل گونه های آسپرژیلوس و زایگومیست بی اثر است. با وجود حساسیت برخی گونه های کاندیدا به فلوکونازول، کاندیدا کروزه ایی به طور طبیعی به آن مقاوم است. ایزوله های کاندیدا گلابراتا به فلوکونازول حساسیت کمی داشته و حدودا 10 درصد از گونه های ایزوله شده از جریان خون، نسبت به آن مقاومند. گزارشات اندکی از ایجاد مقاومت کاندیدا آلبیکنس یا کاندیدا تروپیکالیس حین درمان کوتاه مدت با فلوکونازول در بیماران مبتلا به اشکال مخاطی و احشایی کاندیدیازیس وجود دارد.
در بیماران مبتلا به ایدز، سوش های مقاوم کاندیدا آلبیکنس به دنبال مصرف متناوب دوزهای درمانی اندک فلوکونازول در عفونت های دهانی و مری ظاهر شده اند. بعضی از این سوش های کاندیدا آلبیکنس مقاوم به فلوکونازول،ظاهراً به آزول های دیگر نیز مقاومت متقاطع دارند. در حال حاضر این موضوع مشکل نادری است تعداد اندکی گزارش در مورد سوش های مقاوم کریپتوکوکوس نئوفورمنس جدا شده از بیماران مبتلا به ایدز با عفونت های عود کننده به دنبال درمان نگهدارنده طویل المدت فلوکونازول وجود دارد
.3 ژن ERG 11
ژن 1587 ERG11 زوج باز دارد و دارای یک اگزون بوده و روی کروموزوم 5 واقع شده است توالی آمینو اسیدی مربوط به ژن ERG11 در کاندیدا آلبیکنس در شکل 2 و توالی نوکلئوتیدی آن در شکل 3 آمده است
