بخشی از پاورپوینت
اسلاید 1 :
عنوان: دارو رسانی هدفمند به وسیله دندریمرها (2)
اسلاید 3 :
مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری
کپسوله شدن فیزیکی مولکولهای دارو
مهمترین خاصیت دندریمرها احتمال کپسوله شدن مولکولهای میهمان درحفره-های درونی آنها است.
اولین کپسوله شدن فیزیکی مولکولهای دارویی کم محلول در حفره خالی دندریمرها،توسط آزمایشات Vogtle و همکارانش، نشان داده شد.
اسلاید 4 :
مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری
پلیمر با محلول دارو به طور ساده مخلوط می شود.
داروی آب گریز از طریق برهمکنشهای آب گریز به هسته غیرقطبی میپیوندد.
با تشکیل تماس فیزیکی بین مولکولهای میهمان و حامل دندریمری، آزادسازی مولکولهای کپسوله شده در محیط آبی توسط مجموعه ای از برهمکنشهای غیرکوولانسی مثل:
نیروهای آبگریز، پیوندهای هیدروژنی، ممانعتهای فضایی و برهمکنشهای الکتروستاتیک کنترل میشود.
برای به حداکثر رساندن ظرفیت بارگیری مولکولهای دارو توسط دندریمرها، میبایست ساختار پلیمر مخصوصاً خصوصیات حفره درونی به دقت مورد ملاحظه قرار گیرد.
اسلاید 5 :
مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری
Meijer و همکارانش مثالی دیگر از کپسوله شدن، را گزارش کردند:
مولکولهای کوچک roseBengal یا p- نیتروبنزوئک اسید درون محفظه دندریمری از پلی- پروپیلن ایمین با ٦٤ انشعاب پیرامونی، گیر انداخته شد.
سطح دندریمر بوسیله واکنش گروههای آمین انتهایی با یک آمینو اسید (L- فنیل آلانین) پوشیده شد.
مولکولهای میهمان درون محفظه کپسوله شدند.
هیدرولیز لایه خارجی باعث آزاد شدن مولکول
گیرافتاده میشود.
اسلاید 6 :
مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری
گروه Meijer موفق به گیراندازی چهار مولکول از Bengal Rose یا هشت تا ده مولکول از p- نیتروبنزوئیک اسید، در یک دندریمرشدهاند.
اسلاید 7 :
مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری
بارگیری مولکولهای درمانی در دندریمرهای مختلف:
به تعداد نسل دندریمر
ترکیب درونی
بارخالص سطحی
نوع و درجه عامل دارشدن گروههای سطحی بستگی خواهد داشت.
این پارامترها حجم حفره درونی و برهمکنشهای فیزیکی بین مولکولهای میهمان و هسته دندریمری و بنابراین میزان بارگیری دارو و سرعت آزادسازی مربوطه را تحت تاثیر قرار میدهند.
اسلاید 8 :
اتصال شیمیایی مولکولهای دارو
ازاتصال شیمیایی داروهای ضدتوموری به گروههای سطحی دندریمرها،
برای کنترل و آزادسازی زمانمند داروهای متصل شده استفاده می شود.
تعداد زیاد گروههای سطحی و چند منظوره بودن ساختار شیمیایی دندریمرها اجازه اتصال داروهای ضدسرطانی مختلف و عاملهای تصویربرداری را میدهد.
هندسه فشرده وکروی دندریمر در محلول حفظ می شود.
اسلاید 9 :
اتصال مستقیم دارو به دندریمر
مولکول های دارو با انواعی از اتصالات توسط گیرنده های موجود در سطح دندریمر گیر می افتند.
اسلاید 10 :
اتصال مستقیم دارو به دندریمر
آزمایشات نشان میدهد که دربرخی از مولکولهای درمانی مثل بعضی از داروهای ضدسرطان، فرآینداتصال به دندریمر، انحلال پذیری داروی بارگیری شده را افزایش میدهد اما محدودیت درآزادسازی دارو، فعالیت ضدسرطانی را در شرایط بالینی وآزمایشگاهی، کاهش میدهد.
براساس مطالعات قرار گرفتن مولکول های دارویی ضدسرطان بر سطح دندریمر، پارامتری حیاتی برای ممانعت از بروزسمیت آنها است.
اسلاید 11 :
اتصال حساس بهpH
اهدافی نظیر:
تحویل دقیق دارو به سلول سرطانی
آزادسازی داروی ضدسرطان
باعث توسعه جفت دندریمر- دارو با اتصالات هیدرولیز شونده شد.
اتصالات هیدرولیز شونده برای اینکه واجد فعالیت درمانی مطلوب باشند، می بایست:
در سیکل درون بدنی دست نخورده باقی بمانند.
یکباره و به طور درونی به سلول سرطانی وارد شوند.
داروی متصل شده را آزاد کنند.
اسلاید 12 :
اتصال حساس بهpH
تشکیل اتصالات حساس به pH در جفت دندریمر-دارو متناسب با معیارهای مورد علاقه است چون:
در سیکل بدنی (pH 7.4)پایدار باقی میمانند.
در محیط اسیدی مثل اندوزومها/ لیزوزومها (pH 5-6)، با هیدرولیز سریع، داروی ضمیمه شده را به درون سلول هدف آزاد میکند.
اسلاید 13 :
اتصال حساس بهpH
اتصالات حساس به pH، تنها اسیدیته محفظه اندوزومی سلول را احساس میکنند و قادر به تشخیص سلولهای سرطانی از سلول های سالم نیستند.
با توسعه اتصالات جدید شیمیایی حساس به علامتهای خاص سرطان مثل آنزیمهای درون سلولی، گزینش پذیری بیشتر درآزادسازی دارو به دست می آید.
در این حالت داروی ضمیمه شده فقط در پاسخ به آنزیمهایی که تنها توسط سلولهای سرطانی ترشح میشوند، آزاد می شود.
اسلاید 14 :
اتصال حساس به نور
دندریمرهایی با آنتن های دریافت کننده نور طراحی شده اند.
در اینگونه از دندریمرها رنگریزههای جذبی در سطح خارجی قراردارند و انرژی نور را به سایر رنگریزههای واقع در هسته منتقل میکنند.
با دریافت نور توسط گیرنده های نوری دندریمر،
حفره دندریمر باز یا بسته می شود و داروی گیر افتاده می تواند جذب و یا رها شود.
اسلاید 15 :
اتصال حساس به نور
نمونه ای ازآنتنهای نوری توسط Archut و همکارانش گزارش شد.
دندریمر(پلی پروپیلین ایمین با ٣٢ گروه انتهایی آزوبنزن) حفره هایش بطور فوتوشیمیایی باز می شود.
گروه های آزوبنزن در این دندریمر دست خوش واکنش ایزومریزاسیون نوری برگشت پذیر میشوند.
ایزومر E با دریافت نور nm ٣١٣ به فرم Z تغییر مییابد و با نورnm٢٥٤ یا گرما مجددا به ایزومراولیه یعنی E تبدیل میشود.
اسلاید 16 :
اتصال حساس به نور
اینچنین دندریمرهایی میتوانند برای eosinY نقش میزبان سوییچ شونده با نور را بازی کنند.
eosin: پودرکریستالی قرمز بافرمول، C20H8O5Br4 است که به صورت پودر با نمک سدیم یا پتاسیم، در بیولوژی برای رنگ کردن سلول ها استفاده می-شود.
تغییرات فوتوشیمیایی سطح دندریمرها باعث آزادسازی مولکولهای میهمان می-شوند.
اسلاید 17 :
دندریمرها ی دارورسان
اندازه نانومتری دندریمرها به آنها این اجازه را می دهد که از سدهای بیولوژیکی به آسانی عبور کنند.
این ویژگی موجب می شود که دندریمرها مولکولهای میزبان را درون خود یا با تشکیل پیوند در سطح خود نگه دارند.
اسلاید 18 :
دندریمرها در دارورسانی پوستی
دندریمرها کاربردهایی را در سیستم های دارورسانی پوستی یافته اند.
معمولاً داروهای زیست فعال دارای گروه های آبگریز هستند که موجب کاهش انحلال پذیری در آب شده و از دارورسانی موثر به سلولها جلوگیری می کنند.
در نقطه مقابل دندریمرها قرار می گیرند که به شدت در آب محلول و زیست سازگار هستند و می توانند ویژگی داروها مثل انحلال پذیری را بهبود بخشند.
اسلاید 19 :
دندریمرها در دارورسانی پوستی
داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs= Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) در معالجه روماتیسم و استئوآرتریتهای حاد و مزمن بسیار موثر اند.
با تزریق دهانی NSAIDs، اغلب استفاده بالینی آنها به خاطر اثرات جانبی روده ای، معده ای و کلیوی محدود می شود.
دارورسانی پوستی بر این اثرات جانبی غلبه کرده و سطح درمانی خون را مدت زیادی حفظ می کند.
از نقایص دارورسانی پوستی، سرعت کم تحویل به خاطر سدهای پوستی است.
اسلاید 20 :
دندریمرها در دارورسانی پوستی
در مطالعات آزمایشگاهی داروی کتوپروفن متصل به دندریمرهای PAMAMG5، بر پوست بریده شده موش صحرایی نشان داد که:
ترشح کتوپروفن از کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، ٤/٣ برابر بیشتر از ترشح کتوپروفن معلق در محلول نمکی نرمال است.
اثرات ضد دردی دارو در موش بررسی شد.
نتایج نشان می دهد که کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، درد را طی ١-٨ ساعت پس از تزریق پوستی کاهش می دهد در حالی که دوز یکسانی ازکتوپروفن خالص علائم درد را بین ٤-٦ بعد از تجویز پوستی دارو، کم می کند.
