بخشی از مقاله
خلاصه
با توجه به پیشرفتهای زیاد و سریع روشهای کنترلی و همچنین رشد و رواج بکارگیری کامپیوترهای مدرن در چند سال اخیر، بهره گیری از این دو ابزار وارد حیطه فرآیندهای پزشکی نیز شده است. در این مقاله، پس از بررسی مدل ارائه شده برای بیماری HIV، مدل مناسب برای بیان دینامیک بیماری انتخاب می شود. سپس با بکارگیری روش کنترلی خطیساز فیدبک و درنظر گرفتن اثر داروهای ضد ویروس، سعی شده است تا بیماری HIV بهشکل مناسب درمان گردد.
در این مطالعه، مدل شش متغیره آلودگی به ویروس HIV مبنای کار قرار گرفته است. همچنین با درنظر گرفتن اثر داروهای RTIs و PIs بهعنوان ورودیهای کنترل، مشاهده میشود که سیستم مورد نظر یک سیستم غیرخطی چند ورودی- چند خروجی است. در ادامه پایداری دینامیکهای داخلی سیستم مورد بررسی قرار گرفته است و همچنین از روش کنترل بهینه بهمنظور بهینهسازی دوز داروهای تزریقی به بیمار استفاده شده است تا ضمن کاهش عوارض جانبی دارو، بیماری نیز بهطور مطلوبی کنترل گردد.
.1 مقدمه
ایدز1 یا سندرم نقص اکتسابی2 نوعی بیماری است که در دستگاه ایمنی و توسط ویروس نقص ایمنی - HIV - 3 ایجاد میشود. بیماری ناشی از ویروس HIV دارای سه مرحله اصلی است. در مرحله اول - عفونت حاد - فرد ممکن است برای مدت کوتاه بیماری شبه آنفلوانزا را تجربه کند. بههمین دلیل معمولا این بیماری تا یک دوره طولانی بدون هیچ علائمی دنبال میشود که به این مرحله از بیماری، دوره نهفتگی گفته میشود. بیماری زمانی وارد مرحله سوم یا ایدز خواهد شد که شمار سلولهای - CD 4 Tنوعی گلبول سفید موجود در خون - به کمتر از 200 سلول در هر میکرو لیتر برسد
پژوهشهای ژنتیکی نشان میدهند که HIV در اوایل قرن بیستم میلادی در غرب آفریقا پدید آمده است . [2] از زمان کشف آن تا سال 2009، ایدز باعث مرگ 30 میلیون نفر شده است. تا سال 2010، حدودا 34 میلیون نفر به ایدز مبتلا بودهاند. کنترل یا مدیریت بیماری HIV بهطور عادی شامل مصرف داروهای ضدویروس4 جهت کنترل عفونت HIV می-شود.
در حال حاضر هیچ نوع درمان یا واکسن HIV موثری برای این بیماری ساخته نشده است. روشهای درمانی زیادی برای بهبود بیماری و جلوگیری از پیشرفت آن ایجاد شده است که این روشها تا حدی قادر به کنترل این بیماری بودهاند. عمده این روشها موسوم به » درمان ضدویروسی بسیار فعال« - HAART - 1 میباشند که به وضوح توانستهاند پیشرفت بیماری را کاهش و عمر بیمار را افزایش دهند
گزینههای فعلی HAART ترکیبی - امتزاجی - از حداقل سه دارو که معمولا از دو دسته مختلف انتخاب میشوند. اکثر داروهای پرکاربرد ضد HIV به دو دسته زیر تقسیمبندی میشوند :
-1 مهارکنندههای آنزیم نسخهبرداری معکوس - RTIs -
داروهای این دسته در مرحله مهار نسخهبرداری معکوس عمل میکنند بهطوریکه از تبدیل RNA ویروسی به DNA جلوگیری میکنند. ازجمله داروهایی که در این دسته قرار میگیرند ، میتوان به زیدوودین3، لامیوودین4 ، آباکاویر5 ، توفوویر6 ، افاویرنز7 ، و نویراپین8 اشاره کرد.
-2 مهارکنندههای پروتئاز - PIs -
داروهای این دسته برخلاف داروهای دسته RTIs بعد از اینکه سلول آلوده شد و ژنوم ویروس10 با کروموزوم سلول میزبان آمیخته شد عمل میکنند. هدف اصلی داروهای این دسته، ممانعت از تکثیر مناسب ویروسهای جدید با استفاده از مهار پروتئازهای ویروسی است. ازجمله داروهایی که در این دسته قرار میگیرند میتوان به ساکوییناویر11 ، ریتوناویر12 ، و ایندیناویر13 اشاره کرد.
.2 مروری بر کارهای گذشته
مدلسازی ریاضی براساس معادلات دیفرانسیل غیرخطی اثر مهمی بر روی شناخت دینامیک بیماری HIV گذاشته است. در منابع، مدلهای ریاضی مختلفی ارائه شدهاند بهطوریکه اکثر آنها ارتباط بین ویروس HIV و سلولهای ایمنی - CD 4 Tنوعی گلبول سفید موجود در خون - را بیان میکنند
با دانستن دینامیک بیماری HIV، از استراتژیهای درمان متفاوتی بهمنظور کاهش ویروسهای HIV و افزایش گلبولهای سفید سالم در بدن میتوان استفاده کرد. به عنوان مثال کنترل بهینه[17-14]، کنترل پیشبین مبتنی بر مدل [20-18]، کنترل غیرخطی [23-21] و کنترل فازی [27-24] در بسیاری از کارهای گذشتگان بهکار گرفته شدهاست. در زیر بهطور خلاصه به تعدادی از کارهای گذشتگان اشاره میشود:
در [11] با استفاده از الگوریتمهای خطیسازی دقیق در فضای پیوسته و سپس در فضای گسسته با درنظر گرفتن مشاهدهگر و دینامیک داروی زیدوودین در بدن، اقدام به بدست آوردن سناریوی مناسب اعمال دارو به بیمار جهت رسیدن به شرایط استاندارد سلامت کردند. در [12] محققان استراتژیهای درمان را با استفاده از کنترل بهینه برمبنای یک تابع هدف چندگانه بدست آوردند. آنها نتایج حلقه باز و حلقه بسته را ارائه کردند و اثر داروهای کلاس RTIs را درنظر گرفتند. آنها همچنین یک روش کنترلی براساس اثر داروهای دسته RTIs پیشنهاد کردند تا بتوانند با استفاده از یک تابع هدف مناسب، الگوریتمهای درمانی با اثرات جانبی کم طراحی کنند.
در [13] از روش کنترلی خطیسازی دقیق ورودی خروجی استفاده شده است. در این مقاله محققان از مدلهای فارماکوکینتیک1و فارماکودینامیک2 برای داروی زیدوودین که از دسته RTIs است، استفاده کردند و برمبنای آن یک رژیم دارویی برمبنای دوز دارو طراحی کردند. همچنین محققان با استفاده از استراتژی کنترلی ایمپالسیو3 و براساس خطیسازی دقیق ورودی - خروجی و مدلهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای داروی زیدوودین توانستند رژیم دارویی مناسب برمبنای دوز دارو طراحی کنند .[14] در [8] ابتدا با استفاده از روش کنترلی غیرخطی پیشبین مبتنی بر مدل و فیلتر کالمن استراتژی درمانی براساس اثر داروهای دو دسته RTIs و PIs ارائه کردند.
در [9] قانون کنترل را براساس تقریب singular perturbation و با درنظر گرفتن اثر داروهای دسته RTIs طراحی کردند. در [5] استراتژی کنترلی برمبنای خطیسازی مدل غیرخطی حول نقطه تعادل پیشنهاد کردند و ورودی سیستم را اثر دو دسته داروهای RTIs و PIs درنظر گرفتند.
در مقاله [15] با استفاده از روش کنترل مد لغزشی4 و درنظر گرفتن اثر داروهای دسته RTIs، به کنترل بیماریHIV پرداختند. در [10] محققان کنترلکننده فازی H را براساس اثر دو دسته داروی RTIs و PIs برای کنترل بیماری HIV ارائه کردند.
.3 مدلسازی دینامیکی بیماری HIV
اگرچه بیماری HIV یک بیماری پیچیده است و شامل برهمکنشهای چندگانه بین ویروسها و سیستم دفاعی بدن است، اما مشخصههای اصلی این بیماری را میتوان با استفاده از معادلات ساده بیان کرد. در کارهای گذشتگان مدلهای متفاوتی برای بیان دینامیک بیماری HIV ارائه شده است. بهعنوان مثال مدلهایی با تعداد متغیرهای حالت سه [34- 33][10]، چهار [16]، پنج [7] و شش [6] درنظر گرفته شده است.
بهمنظور اینکه بهطور دقیق رفتار دینامیکی بیماری مشخص و پیشبینی شود نیاز است تا پارامترهای بهکار رفته در مدل دینامیکی با استفاده از دادههای غنی بدست آورده شوند.Lou و همکارانش در سال 2012 توانستند برای اولین بار با استفاده از دادههای غنی پارامترهای مدل را شناسایی کنند. آنها 12 بیمار را تحت وقفههای سازماندهی درمان قرار دادند بهطوریکه توانستند 3 تا 5 بار دینامیک بیماری را در بیماران مختلف با تجویز و قطع دارو در بازههای زمانی متفاوت تحریک کنند.
