بخشی از مقاله
خلاصه
احتمال به تعویق انداختن رهایش دارو برای یک دوره زمانی برنامهریزی شده پس از تجویز خوراکی فرم دوز برای بیماریهایی که نشانههای آنها به طور عمده در شب و یا صبح زود مثل آسم عود میکند بسیار جذاب است. مونته لوکاست سدیم حلالیت، عملکرد، زیستسازگاری، پایداری فیزیکی و شیمیایی پایینی دارد، بنابراین، به منظور بهبود زیستسازگاری، محافظت از تخریب دارو، رهایش سریع، عملکرد طولانی مدت، بهبود حلالیت و پایداری از روشها و فرمولاسیونهای مختلفی استفاده میشود.
هدف از مطالعه حاضر تهیه فرمولاسیون ماتریس زروژل سیلیکایی با استفاده از روش سل-ژل برای رهایش کنترل شده داروی ضدآسم، مونتهلوکاست سدیم است. نمونههای بارگذاری در دماهای مختلف ژلهای شدن 25oC - ، 40 oC و - 80 oC با استفاده از طیفسنجی مادون قرمز و میکروسکوپ الکترونی عبوری شناسایی شدند. ظهور نوارهای جدید در طیف مادون قرمز نمونه سیلیکایی بعد از بارگذاری و نیز عدم تعامل بین دارو و ماتریس حامل در فرمولبندی را تایید میکند.
تصاویر میکروسکوپ الکترونی نوری، مورفولوژی کروی بستر سیلیکایی قبل از بارگذاری و ساختار هسته-پوسته ذرات برای نمونههای بارگذاری شده با مقیاس نانومتری را نشان میدهد. در پروفایل رهایش دارو به عنوان تابعی از زمان، بیشترین میزان رهایش دارو را در دمای ژلهای شدن 25oC نشان میدهد. از طرف دیگر، میزان رهایش دارو در دمای ثابت با افزایش زمان افزایش مییابد. سینتیک رهایش "در محیط" با استفاده از مدلهای سینتیکی مانند درجه صفر، درجه اول، هیگوچی و کورسمایر- پپاس بررسی گردید. سینتیک رهایش داروی مونته لوکاست سدیم در تمام دماها از نوع مدل کورسمایر-پپاس و انتشار شبهفیکانی میباشد.
.1 مقدمه
مفهوم یک سیستم دارورسانی، توانایی آن سیستم در حمل و رهایش عامل دارویی معین و در مکانی ویژه با سرعتی معین است. هدف اصلی در این نوع سیستمها بهینهسازی مدت زمان اثر دارو و همچنین مقدار آن است که منجر به تسریع و تسهیل در فرایند بهبودی بیمار با اثرات جانبی کمتر میشود.
یکی از راههای بهبود قابلیت دسترسپذیری یک دارو، رهایش هدفمند آن و اجتناب از مسمومیت ناشی از دوز بالا و به دنبال آن واکنشهای التهابی میباشد. یکی از جنبههای مهم یک سیستم کارآمد دارورسانی هدفمند، انتخاب مناسب پروفایل رهایش میباشد. پروفایل رهایشمعمولاً طرحی از غلظت دارو میباشد که برحسب زمان از حامل رها میشود. پروفایل رهایش دارو یک ویژگی از نوع دارو و نوع حامل دارو، در نقطه هدف دارو میباشد. برای نمونه، اندازه منفذ، ضخامت، هندسه، میزان داروی بارگذاری شده، دما، سختی سطح و تجزیهی زیستی بر میزان داروی آزاد شده اثر میگذارند و از اینرو پروفایل رهایش را کنترل میکنند
با هدف به حداقل رساندن تخریب دارو و در نتیجه از دست رفتن آن، جلوگیری از اثرات جانبی مضر و افزایش قابلیت دسترسی زیستی و کسری از داروی انباشته شده در منطقه مورد نظر، سیستمهای هدفگیری دارو مبتنی بر نانوساختارها در حال توسعه میباشند .[2] سیستمهای دارورسانی که بر اساس نانوذرات طراحی میشوند، باعث تجمع موثر دارو در محل اثر میشوند
امروزه نانوذرات مصارف گستردهای در دارورسانی، به عنوان حامل عوامل ضدمیکروبی و ضدسرطانی، حامل داروهای پپتیدی و پروتئینی مثل انسولین و نیز به عنوان حامل داروهای ضدالتهاب و تنفسی پیدا کردهاند. در اواخر دهه 60 قرن بیستم میلادی مارکل و اسپیسر اولین نانوذرات را در دارورسانی، به منظور تهیه واکسن علیه کزاز و دیفتری فرموله کردند .[6] اولین مقاله مروری در مورد نانوذرات در دارورسانی توسط جرج کریتر آلمانی در سال 1978 منتشر شد
مواد مزومتخلخل و از جمله زروژل نانوسیلیکا به عنوان سیستمهای با پتانسیل بسیار خوب برای انتقال دارو استفاده میشود. استفاده از نانوذرات سیلیکاژل - نانوژل - برای انتقال داروها با استفاده از فرایند سل- ژل دارای مزیتهای بسیار زیادی میباشد. با سنتز نانوذرات سیلیکا با استفاده از فرایند سل- ژل میتوان مولکولهای آلی - داروها - را به راحتی درون ماتریس ایجاد شده قرارداد و در نتیجه میتوان رهایش دارو را نیز کنترل نمود. مزیت سیستم سل- ژل - سیلیکاژل - در انتقال دارو شامل افزایش کارآیی، اندازه کوچک و تخلخل بالا، امنیت و ثبات دارو، سازگاری بالا، استحکام مکانیکی بالا، پایداری حرارتی، سمیت پایین، هزینه ارزان، زیست تخریب پذیری، سنتز و مقاومت در برابر حمله میکروبی و انتقال هدفمند میباشد
در این مطالعه، برای ارزیابی مناسب از سیلیکاژل اصلاح شده به عنوان ماتریس حامل برای سیستمهای رهایش دارویی کنترل شده، برخی پارامترهای تاثیرگذار نظیر دمای ژلهای شدن بر عملیات رهایش بررسی میشود. داروی مونتهلوکاست سدیم برای درمان آسم به عنوان مدل استفاده میشود. مونته لوکاست سدیم حلالیت، عملکرد، زیستسازگاری، پایداری فیزیکی و شیمیایی پایینی دارد، همچنین به عوامل مختلفی از جمله نور، دما، رطوبت و اکسیداسیون حساس میباشند. بنابراین، به منظور بهبود زیستسازگاری، محافظت از تخریب دارو، رهایش سریع، عملکرد طولانی مدت، تهیه فرمولاسیون مناسب، بهبود حلالیت و پایداری فیزیکی و شیمیایی از روشها و فرمولاسیونهای مختلفی استفاده میشود
با توجه به تکنولوژیهای جدید انواع فرمولاسیونها برای مونته لوکاست سدیم به 3 دسته از جمله فرمولاسیون نانو با تکیه بر اتصال مونته لوکاست به نانوذرات باعث پایداری بیشتر و بهبود خصوصیات فارماکوکینتیک آن تقسیم میشوند
هایونگ چنج و همکارانش، در سال 1996، ایمنی، قابلیت پذیرش، فارماکوکینتیک مونته لوکاست سدیم داخل وریدی و دسترسی زیستی دهانی مونته لوکاست سدیم در سلامتی مردان و زنان با استفاده از غلظتهای مختلف دارو و زمان ماندگاری در بدن را مورد مطالعه قرار دادند
گاده و همکارانش، در سال 2014 برای غلبه بر محدودیتهایی در ارتباط با درمان خوراکی مونتهلوکاست، برای دستیابی به رهایش پایدار و دارورسانی هدفمند نتایج مطالعه خود را با استفاده از کپسوله شدن مونته لوکاست در نانوساختارهای حاملهای لیپیدی گزارش کردند .[13] نیارا و همکارانش در سال 2017 برای دارورسانی از سنتز نانوذرات سیلیکا مزوپور از تترااتیلاورتوسیلیکات به عنوان منبع الکوکسید توسط تکنولوژی سل-ژل استفاده کردند
هدف از این تحقیق پایداری داروی مونتهلوکاستسدیم با استفاده از بارگذاری آن بر روی محصول سیلیکای حاصل از فرآیند سل- ژل - زروژل - در دماهای ژلهای شدن متفاوت میباشد. نمونههای بارگذاری شده با استفاده از طیفسنجی مادون قرمز و میکروسکوپی الکترون عبوری شناسایی شدند. اثر دمای ژلهای شدن برروی پروفایل رهایش داروی مونتهلوکاستسدیم بررسی شد. تصاویر میکروسکوپ الکترونی نوری، مورفولوژی کروی بستر سیلیکایی قبل از بارگذاری و ساختار هسته- پوسته ذرات برای نمونههای بارگذاری شده با مقیاس نانومتری را نشان میدهد. با افزایش دمای ژلهای شدن، میزان رهایش دارو کاهش و ثابت سرعت رهایش افزایش مییابد.
.2 بخش تجربی
همه مواد شیمیایی مورد استفاده در بخش تجربی ازشرکت مرک خریداری و بدون هیچگونه خالص سازی استفاده شد. داروی مونتهلوکاستسدیم از شرکت داروسازی ارسطو - تهران-ایران - به عنوان هدیه دریافت شد.
جهت سنتز زروژل سیلیکا، 1 میلیلیتر متانول در حین هم خوردن به 2 گرم تترا اتیل اورتو سیلیکا - TEOS - اضافه میشود. با افزودن 0,5 میلیلیتر HCl 0.1 N به محلول درب آن را بسته و به مدت 24 ساعت اجازه داده میشود تا محلول با استفاده از مگنت و همزن مغناطیسی به صورت یکنواخت هم زده شود. مدت زمان 24 ساعت درب ظرف محلول سل را بسته و سپس برای تبدیل به ژل به مدت 14 روز در دمای محیط قرار داده شد تا زروژل تشکیل گردد. زروژل تشکیل شده در آون خلا در دمای 150 oC به مدت 12 ساعت خشک میشود.
جهت کپسوله کردن، مقدر 0.1 گرم از مونتهلوکاستسدیم در 1 میلیلیتر متانول حل شده و به محلول TEOS تهیه شده مانند روش قبل به طور جداگانه اضافه و تحت همزدن بهطور کامل مخلوط میشود. سپس درب ظرف بسته و در دماهای مختلف 25 oC، 40 و 80 قرار داده شده تا به ژل تبدیل شود. زروژل تشکیل شده در آون خلا در دمای 150 oC به مدت 12 ساعت خشک میشود.
از طیفسنجی مادون قرمز - مدل - FTIR, NEXUS870 در محدوده 400- 4000 cm-1 برای مطالعه برهمکنش دارو-ماتریس سیلیکایی حامل و از میکروسکوپی الکترونی عبوری - TEM, Zeiss-EM10C-100 KV - برای تعیین مورفولوزی و اندازه دانه بندی قبل و بعد از بارگذاری استفاده شد.
جهت بررسی پروفایل رهایش دارو، مقدار 0,08 گرم از نمونه بارگذاری شده در دمای مختلف در محلول شامل 4,5 گرم سدیم دودسیل سولفات - %0, 5 - در 900 میلیلیتر آب حل میشود. با استفاده از طیفسنجی جذبی مرئی-فرابنفش جذب محلولها در مدت زمانهای 5، 10، 15، 20، 25 و 30 دقیقه اندازهگیری و سپس با استفاده از منحنی کالیبراسیون مونتهلوکاستسدیم دادههای جذب به دادههای غلظت تبدیل گردید.
.3 شناسایی بستر سیلیکایی قبل و بعد از بارگذاری مونته لوکاست سدیم
مورفولوژی بستر سیلیکایی - دمای - 25oC قبل از بارگذاری دارو و نمونههای بارگذاری شده در دماهای مختلف با استفاده از آنالیز TEM مورد بررسی قرار گرفت
مورفولوژی کروی بستر سیلیکایی قبل از بارگذاری با مقیاس نانومتری و ساختار هسته- پوسته ذرات با برای نمونه-های بارگذاری شده بخوبی از شکل -1 مشاهده میشود. نقاط تیرهتر درون ذرات، مواد هسته شامل داروی مونته لوکاست سدیم بارگذاری شده در پوسته با مورفولوژی غالب کروی زروژل سیلیکا - مناطق روشنتر - را نشان میدهد. با افزایش دمای ژلهای شدن اندازه دانه بندی افزایش یافته است.
