بخشی از پاورپوینت
اسلاید 1 :
اضافه بار آهن (Iron overload) مشکل اصلی در بیماران تحت تزریق خون منظم از جمله مبتلایان به تالاسمی ماژور می باشد. در شرایط نرمال مقدار جذب و دفع آهن دربدن انسان حدود 1 میلی گرم در روز می باشد.
در هر واحد خون تزریق شده حدود 200-250 میلی گرم آهن وجود دارد. بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور که2-4 واحد در ماه خون می گیرند ، در حدود روزانه معادل 3/0-6/0 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم و سالیانه حدود حدود 5-10 گرم آهن اضافی دریافت می کنند. بدن انسان فاقد هرگونه مکانیسم جهت دفع آهن می باشد.
در بیماران تالاسمی علاوه براضافه بارآهن ناشی از تزریقات مکرر خون ، جذب آهن ازدستگاه گوارش نیز افزایش می یابد. به همین دلیل در بیماران مبتلا به تالاسمی اینترمدیا که هیچ گونه دریافت خون ندارند، افزایش بار آهن به تدریج رخ می دهد و نیاز به شلاتور های آهن پیدا می شود.
آهن زدایی در بیماران تالاسمی
اسلاید 2 :
کلیات درمان آهن زدایی و داروهای آهن زدای
سه گروه داروی اصلی آهن زدا که در حال حاضر مجوزهای لازم جهت درمان مؤثر آهن زدائی دارد؛ شامل:
دفروکسامین (DFO)،
دفریپرون (DFP)
دفرازیراکس(DFX) می باشند که به تنهایی یا به شکل ترکیبی می توان از آنها برای درمان آهن زدائی استفاده نمود.
تفاوت این داروها بر اساس خصوصیات فارماکولوژیک، نحوه مصرف، دوزاژ مصرفی، سطح پلاسمایی و روش دفع آنها می باشد.
دیگراینکه کارآیی این داروها به ویژه اثر اختصاصی هرکدام بردفع آهن در هر ارگان خاص متغیرمی باشد و تفاوت در پروفایل عوارض جانبی آنها سبب بوجود آمدن پروتکل های درمانی مختلف شده است.
اسلاید 3 :
دفرازیراکس:Deferasirox
دفرازیراکس جدیدترین داروی آهن زدای خوراکی است که فرمولاسیونی از آن به شکل قابل حل شدن (Dispersible tablet) با نام Exjade درسال 2005 تاییدیه FDA برای درمان آهن زدایی در کودکان بالای 2 سال تحت تزریق خون را گرفت، از سال 2006 وارد ایران شد و ازاواسط 2009 رسماً عرضه شد. دفرازیراکس اثر بسیار اختصاصی روی آهن دارد.
دفرازیراکس یک مولکول سه دندانه ای tridentate)) میباشد به این معنا که دو مولکول دفرازیراکس برای اتصال به یک اتم آهن لازم میباشد. قرص های دفرازیراکسDT ( یا همان ایکسجید) دردوزهای 125, 250 و 500 میلی گرمی موجود میباشند.
این قرصها را باید در آب یا اب میوه بدون پالپ در یک لیوان شیشه ای و با قاشق غیر فلزی کاملاً حل کرد تا محلول شفافی حاصل شود.
این نوع قرص را نباید نصف یا خرد کرد و نباید جویده شود.
اسلاید 4 :
دفرازیراکس را باید شکم خالی حدوداً نیم ساعت قبل ازغذا مصرف کرد. مصرف آنتی اسیدهای آلومینیومی، همراه یا نزدیک مصرف دارو ممنوع است.
دفرازیراکس جذب گوارشی سریعی دارد و طی 1-3 ساعت به حداکثر سطح پلاسمایی خود می رسد. دارو متصل با آهن از طریق مدفوع دفع می شود، بنابراین تغییر رنگ ادرار به رنگ قرمز در مصرف این دارو دیده نمی شود.
دفرازیراکس نسبتاً عمر طولانی (حدود 11- 16 ساعت) در بدن دارد، سطح دارو در تمام 24 ساعت در حد تراپیوتیک باقی می ماند. با وجود این پوشش آهن زدایی مطلوبی در تمام طول شبانه روز ایجاد می کند. نیمه عمر دارو در دوزهای بالاتر بیشتراست.
کارایی دفرازیروکس با دوز 20-40 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن قابل مقایسه با دوز 20-40 میلی گرم/کیلوگرم ازدفروکسامین می باشد. دوز دفرازیراکس 20-40 میلی گرم/کیلوگرم یک بار در روز می باشد که بصورت محلول در آب یا آب سیب یا پرتقال مصرف می گردد.
دوز شروع دفرازیراکس (exjade) 20 میلی گرم/کیلوگرم است که براساس میزان فریتین سرم، در دوزهای 5-10 میلی گرم هر بار افزایش می یابد، درصورتی که فریتین بالای 2500 ng/ml باقی ماند دوز دفرازیراکس تا 40 میلی گرم/کیلوگرم قابل افزایش است.
اسلاید 5 :
شایعترین عوارض ناخواسته ناشی ازمصرف دفرازیراکس اختلالات گوارشی و راش پوستی است. بروز اسهال با توجه به دوز دارو نیز دیده می شود. اخیرا توصیه به استفاده از لوپراماید در صورت بروز اسهال شده است.
افزایش خفیف و غیر پیشرونده در کراتینین و آنزیم های کبدی نیز از عوارض دارو می باشد. مصرف دفرازیراکس در نارسایی کبد و کلیه ممنوع است؛
از طرفی دیگر، استفاده از دفرازیراکس در بیمارانی که اضافه بارآهن بالایی ندارند و نیز در بیماران تالاسمی با فریتین کمتر از 500 نانوگرم به دلیل بروز توکسیسیته پیشنهاد نمی شود.
همچنین، در بیماران با اضافه بار آهن شدید به ویژه در قلب ( MRI کمتر از 6) مونوتراپی با دفرازیراکس توصیه نمی گردد و در این موارد، درمان ترکیبی با دفروکسامین و دفریپرون و دیگر درمان ها برتری دارد.
اسلاید 6 :
در سالهای اخیر، دفرازیراکس مجوز استفاده در سایر بیماران با اضافه بار مزمن آهن مثل بیماران تالاسمی اینترمدیا را هم گرفته است که معمولا بعد از 10 سالگی توصیه میشود.
در بیماران تالاسمی اینترمدیا در صورت فریتین سرم بالای 800 نانوگرم/میلی لیتر و آهن کبد ( (LIC بالای 5 میلیگرم/گرم وزن خشک کبد، توصیه به شروع دفرازیراکس با دوز 10 mg/kg میشود.
در این بیماران در صورت افت فریتین به زیر 300 نانوگرم/میلی لیترو کاهش آهن کبد به زیر 3 میلیگرم/گرم وزن خشک کبد توصیه به قطع دفرازیراکس میشود.
اسلاید 7 :
بدلیل مشکلات ناشی از حل شدن قرص دفرازیراکس و کاهش کمپلیانس بعضی بیماران، فرمولاسیون جدیدی از دفرازیروکس در مارچ سال 2015 تاییدیه FDA را گرفت.
این فرمولاسیون از قرص دفرازیراکس به نام Jadenu به شکل قرص های دارای پوشش(film coated tablet or FCT) ویا انواع گرانول میباشند که ماده موثر آن همان مولکول دفرازیراکس با همان خواص فارماکوکینتیک میباشد.
این نوع قرص حدود 30 درصد دسترسی بیولوژیک بیشتری دارد. در صورت مصرف قرص jadenu ، 30 درصد از دوزمصرفی exjade کسر میشود. برای مثال اگر بیماری exjade با دوز mg/kg 30 در روز مصرف میکند، درصورت استفاده از jadenu باید دوزی معادل mg/kg21 دریافت نماید.
اسلاید 8 :
jadenu جذب گوارشی بیشتری بخصوص با غذاهای چرب داشته و در کودکان بالای 2 سال قابل تجویز است. قرص های jadenu انواع 90، 180 و 360 میلی گرمی دارد. در مصرف jadenu نیز مانند دفرازیروکس،انجام تست های کبدی و کلیوی قبل از شروع داروضروری است.
قرص را می توان بدون حل کردن و خرد کردن با آب با غذای سبک مصرف کرد (کمتراز 7 درصد چربی و حدود 250 کالری).
Jadenuبا دوز 14 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم شروع می شود و بر اساس فریتین سرم با تغییرات دوز 3.5-7 میلی گرم /کیلوگرم در هر بار تغییر، تا رسیدن به سطح فریتین موردنظر افزایش می یابد. چنانچه فریتین سرم با دوز 21 میلی گرم/کیلوگرم کنترل نشود و به طورمداوم بالای 2500 باقی بماند، می توان دوز jadenu را تا 28 میلی گرم/کیلوگرم افزایش داد.
اسلاید 9 :
لازم به ذکر است که مشکلات گوارشی و اسهال که شایعترین عارضه exjade میباشد، در jadenu کمتر دیده شده است زیرا ترکیباتی چون لاکتوز و سولفات سدیم درjadenu وجود ندارد و لذا اسهال عارضه شایعی نیست.
در مجموع نتایج حاصل از مطالعه روی jadenu تاکنون حاکی از کمپلیانس بالای 90% و پایداری در مصرف حدود 95% بوده و پروفایلsafety دارو بسیار رضایتبخش بوده و عارضه گوارشی، کلیوی یا هماتولوژیک جدی گزارش نشده است.
در یک مطالعه مربوط به سال 2020 که مهمترین و تاکنون تنها مطالعه موجود روی عوارض و سلامت دارویjadenu میباشد، مهمترین عوارض که مرتبط با مصرفjadenu بوده است شامل: افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری، افزایش نسبت پروتئین به کراتینین ادرار، اسهال و گاستریت گزارش شده است.( کاملا مشابه ایکسجید بوده است)
لازم به ذکر است که برندهای ایرانی دفرازیراکس با نام های اکسجید (شرکت سیناژن)، اسورال (شرکت اسوه)، نانوجید( تولید ایرانی شرکت نانو حیات دارو/سیناژن) و آوی سیروکس (شرکت اوه سینا) موجود است.
اسلاید 11 :
دفریپرون (L1 or Ferriprox) :
دفریپرون یک ترکیب دو دندانه ای bidentate)) است که از سال 1995 در اروپا به عنوان آهن زدا استفاده می شده است و در سال 2011 تأییدیه FDA امریکا را نیز دریافت نمود. سه مولکول دفریپرون لازم است که به یک اتم آهن متصل شود. این ترکیب آهن زدا به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود و 45 دقیقه پس از مصرف خوراکی به بالاترین سطح خونی خود می رسد.
اختلاف در سرعت این تبدیل، سبب تفاوت های فردی در میزان کارایی این دارو در بیماران مختلف می باشد. این فرآورده به صورت قرص های 500 میلی گرمی در دسترس است. برای رسیدن به بهترین نتیجه، قرص های دفریپرون معمولا سه بار در روز تجویز می گردند.
دوز شروع کننده معمولا mg/kg 75 درروز است که می توان تا mg/kg100 در روز آن را افزایش داد (در پروتکل های تشدید یافته). کمپلیانس و همکاری بیماران درمصرف قرص دفریپرون نسبت به دفروکسامین به مراتب بهتر است.
در بین سه داروی آهن زدای موجود دفریپرون کمترین وزن مولکولی را دارد، لذا وارد سلول می گردد و به آهن موجود دراجزای داخل سلولی مثل لیزوزوم ها و میتوکندری متصل می شود. دفریپرون به دفروکسامین برای کاهش بارآهن قلب برتری دارد ولی توانایی و کارایی هر دو دارو درآهن زدایی کبد یکسان می باشد. دفع آهن درمصرف دفریپرون عمدتاً از راه ادرار می باشد.
اسلاید 12 :
دفریپرون عمدتاً در بچه های بالای شش سال تجویز می گردد ولی در دو مطالعه که در آخرین شماره دستورالعمل TIF (سال 2014) نیز موجود است، درگروه های سنی پایین تر نیز تجویز شده است و کنتراندیکاسیون ندارد.
شایع ترین عوارض دفریپرون عوارض گوارشی شامل: تهوع، استفراغ و درد شکمی می باشد. جدی ترین عارضه آن آگرانولوسیتوز است که در 1% بیماران ممکن است دیده شود و بیشتر در سال اول درمان رخ می دهد (اگرچه ممکن است طی سالهای بعد نیزاتفاق بیفتد).هرچند این عارضه معمولاً برگشت پذیراست (طول مدت آگرانولوسیتوز به طور متوسط 10 روز است) ولی درصورت بروز آگرانولوسیتوز توصیه می شود دارو دوباره استفاده نشود.
معمولاً پیشنهاد می شود در سال اول مصرف دارو، به طور مرتب فرمول شمارش خون بررسی شود و بیماران در صورت بروز تب و گلو درد سریعاً به پزشک مربوطه مراجعه نمایند. نوتروپنی (با شدت کمتراز آگرانولوسیتوز) با شیوع بیشتری دیده می شود و با قطع دارو برگشت پذیر است. دراین موارد شروع دوباره دارو بلامانع است.
اسلاید 13 :
آرتروپاتی و مشکلات مفصلی که عمدتاً در مفاصل بزرگ خصوصا زانو دیده می شود، ممکن است درصدی از بیماران را درگیر کند که با قطع دارو بهبود خواهند یافت و می توان دارو را با همان دوز قبلی یا کمتر دوباره تجویز کرد. دردهای عضلانی نیاز به قطع دارو ندارند.
افزایش گذرا درآنزیم های کبدی در 7% بیماران ممکن است دیده شود که بدون قطع دارو بیشتر به سطح نرمال برمی گردد. درصد بسیار پایینی از بیماران (1%) ممکن است آنزیم های کبدی شدید افزایش و پایدار گردد که منجر به قطع همیشگی دارو گردد.
دفریپرون به طور معمول سبب فیبروز کبدی نمی شود. به دلیل وجود گزارشاتی دال برکاهش خفیف سطح روی سرم می توان از ترکیبات روی کمک گرفت بدون اینکه تداخلی در اثرات آهن زدایی دارو ایجاد نماید.
اسلاید 14 :
یکی از نکات جالب و مهم در مورد آهن زدایی با دفریپرون، این است که درمان با دوزهای بالای دفریپرون حتی در بیماران با ذخایر آهن پایین (و سطح فریتین پایین) که تحت درمان با دوزهای بالای دفریپرون هستند، امکان پذیر می باشد و توکسیسیته ظاهر نمی گردد، درصورتیکه در مصرف دفروکسامین احتمال وقوع توکسیسته در ذخایر آهن پایین زیاد است. ولی در مجموع، مقادیر دفریپرون در کاهش خفیف بار آهن در بدن کارآیی چندانی ندارد و توصیه نمی گردد.
اسلاید 15 :
انواع روشهای درمان آهن زدایی
الف) درمان ترکیبی دفروکسامین و دفریپرون :
درمان ترکیبی این دو دارو به صورت مصرف دفریپرون روزانه (هر روز) و انفوزیون زیرجلدی دفروکسامین در روزهای متفاوت هفته، برای بیمارانی که با کفایت لازم تحت درمان آهن زدایی قرار نگرفته اند، پیشنهاد شده است. در این روش ترکیبی دفریپرون وارد سلول ها شده و به آهن متصل می گردد و آن را تحویل دفروکسامین درخارج ازسلول می دهد تا از راه ادرار یا مدفوع دفع شود. سپس دفریپرون می تواند مجددا وارد سلول ها شود و دوباره به مولکول های آهن بپیوندد.
درمان ترکیبی به صورت یک روز درمیان برای هر کدام از داروها (alternate) و یا به شکل پشت سرهم (sequential)، برای مثال دفریپرون (چهار روزدرهفته) با دوز mg/kg 75 و دفروکسامین (سه روز در هفته) با دوز mg/kg50 تجویز میگردد.
در پروتکل های درمان ترکیبی، دوز دفریپرون mg/kg 50-100 ودوز دفروکسامین mg/kg60-20 درروز، طی 1 تا 7 روز در هفته قابل تغییر است. در بیمارانی که در فاز نارسائی قلبی هستند، هر دو دارو، هر روز (تواماً) تجویز می گردد. درمان ترکیبی را می توان با تغییر دوزاژ داروها یا تغییر تعداد روزهای دریافت دفروکسامین در هفته افزایش یا کاهش داد.
اسلاید 16 :
ب) درمان ترکیبی دفروکسامین/ دفرازیراکس:
پس ازسالها استفاده از درمان ترکیبی "دفروکسامین و دفریپرون" در درمان بیماران با افزایش بار آهن و اثبات کارایی ترکیب این دو دارو و با توجه به ورود دفرازیراکس به گروه داروهای آهن زدا و اثبات آن در توانایی درمان افزایش بار آهن، به تدریج استفاده هم زمان"دفروکسامین و دفرازیراکس" در بیماران مورد ارزیابی قرار گرفت. دلایل عمده ترکیب این دو دارو می تواند این موارد باشد:
عدم توانایی مونوتراپی در برداشت متوازن آهن کبد و قلب
بروزآگرانولوسیتوز در درمان با دفریپرون
وجود عوارض در استفاده از دوزهای بالا در مونوتراپی
بروز واکنش های حساسیتی یا عدم تحمل بیماران به هر دلیلی
ترکیب این دو دارو به صورت استفاده هم زمان یا متناوب و یا یک روز در میان است. دوزاژ ترکیبی این دو دارو کمتر از استفاده هر یک از داروها به تنهایی می باشد.
اسلاید 17 :
ج) درمان ترکیبی دفرازیراکس/دفریپرون:
استفاده ترکیبی از دو داروی آهن زدای خوراکی، یعنی "دفرازیراکس و دفریپرون" نیز در گزارش های موردی و بعضی مطالعات وجود دارد که در این موارد نیز به دلیل بروز عوارض در استفاده هر کدام از داروها به تنهایی، پیشنهاد شده از ترکیب دو دارو با همان دوزها به صورت یک روز در میان و یا استفاده همزمان در یک روز با دوز کمتر استفاده شود. در نتیجه عوارض قبلی دیده نشده است و بیمار امکان استفاده توأم دارو و بهره مندی از منافع هر کدام را داشته است. یکی دیگر از اندیکاسیونهای استفاده توام و ترکیبی به صورت های ذکر شده، بروز واکنش های حساسیتی یا عدم تحمل بیماران میباشد.
اسلاید 18 :
الف- معیارها و زمان شروع آهن زداها:
در تالاسمی ماژور درمان آهن زدایی باید هرچه سریعتر ، قبل از بروزعلائم و عوارض ناشی از رسوب آهن در اعضا و ایجاد آسیب بافتی شروع گردد. قبل از شروع هرگونه درمان آهن زدایی، میبایست بیماران را از لحاظ میزان Iron overload مورد ارزیابی دقیق قرار داد.
معمولاً توصیه می گردد پس از10-20 نوبت تزریق خون یا درسطح فریتین بالایng/ml 1000، یا در صورت وجود آهن کبد به میزان بیش از 3 میلی گرم به ازای هر گرم وزن خشک کبد (ارزیابیLIC به روش MRI-R2یا بیوپسی کبد) و یا آهن قلب به روشMRI-T2* کمتر ازmsec 20 درمان آهن زدایی بیمار شروع شود که معمولاً حول و حوش 2 سالگی رخ می دهند. در سن کمتر از 2 سال با توجه به این نکته که برای بیمار بیش از 10 نوبت خون تزریق شده ولی سطح فریتین سرم کمتر از ng/ml1000 است، درمان آهن زدایی معمولا ضرورت پیدا نمی کند.
به عبارتی دیگر، اگر علیرغم دریافت 10 بار تزریق خون سطح فریتین سرم بالایng/ml 1000 نباشد باید ذخیره آهن کبد را سنجید. اگر میزان آهن کبد مساوی یا بیشتر از 3 میلی گرم به ازای هر گرم وزن خشک کبد باشد، درمان آهن زدایی شروع می شود. اما اگر میزان آهن کمترازاین مقدار باشد توصیه میگردد بیمار تحت نظر باشد. با توجه به اینکه بیوپسی کبد روشی تهاجمی است و معمولاً انجام آن ممکن نیست، از MRI دینامیک کبدی جهت تخمین مقدار آهن کبد می توان استفاده کرد.
اسلاید 19 :
ب- داروها و دوزهای شروع کننده آهن زداها:
در بیمارانیکه تحت تزریقات خون منظم قرار دارند، آهن زدایی از همان ابتدا باید بطور جدی و موثر شروع شود. هدف از آهن زدایی ایده آل اینست که فریتین سرم کمتر ازng/ml 1000، LIC یا آهن کبد کمتر از mg 7 به ازای هر گرم وزن خشک کبد وMRI-T2* قلب بالایmsec 20 باشد. جالب است که در مقادیر پایین تر آهن کبد، کارآیی آهن زدا در برداشتن آهن قلب بمراتب بیشتر است.
اگرچه تصمیم گیری جهت نوع داروی آهن زدا برای شروع درمان به عوامل مختلفی منجمله سن بیمار، در دسترس بودن دارو، وجود بیماری های همراه و حتی تجربه شخصی بستگی دارد، با توجه به مصرف افزاینده دفرازیراکس در ده سال گذشته و مرتفع شدن نگرانی های ناشی از عوارض دفرازیراکس در کودکان در سنین مختلف و پروفایل مطلوب دارو از لحاظsafety آن و بر اساس اطلاعات موجود (با تایید فارماکوپه اروپا)، دفرازیراکس به عنوان داروی خط اول درمان از 2 سالگی به بعد پیشنهاد می شود. در سنین بالای 6 سال در تمامی گایدلاین های معتبر نیز دفرازیراکس خط اول درمان است، همانطور که قبلا ذکر شد، دوزدرمانی دفرازیراکس mg/kg/day03-20 است که می توان تا mg/kg/day40 آن را افزایش داد.
اسلاید 20 :
در صورت عدم تحمل دفرازیراکس به علت بروز عوارض یا واکنش های آلرژیک یا وجود هرگونه کنترااندیکاسیون برای دفرازیراکس، دفروکسامین انتخاب بعدی می باشد. این دارو باید به صورت زیرجلدی روزی 8 ساعت و در صورت نیاز تا 6-5 روز در هفته تزریق شود. نحوه تزریق دارو و عوارض آن می بایست به والدین بیمار توضیح داده شود و فرم پذیرش شروع درمان آهن زدایی تزریقی را قبل از آغاز درمان ولی بیمار تکمیل کند. دوز درمانی داروی دسفرال در سنین مختلف، متفاوت بوده و به شکل های زیر می باشد:
حداکثر دوز مجاز دفروکسامین:
در اطفال کمتر از 6 سال mg/kg/day 30-20
درسنین 6 تا 16 سال mg/kg/day 30-40
در سنین بالای 16 سال mg/kg/day60-40
برای 7-5 روز در هفته می باشد. در صورت نیاز به مصرف دفروکسامین قبل از 5 سالگی بهتراست دسفرال براساس فریتین سرم با دوز mg/kg/day20-30 و طی 2 - 3 بار درهفته شروع شود. می توان به تدریج دفعات تزریق دارو را طی یک دوره 3 ماهه به 4-5 بار در هفته افزایش داد. درسنین قبل از 2 سال با توجه به شدت بیشترعوارض بهتر است دسفرال با دوز mg/kg/day10، 2-3 بار در هفته شروع شود و به تدریج دوز و دفعات تزریق دارو طی یک دوره 3 ماهه یا بیشتر بر اساس سطح فریتین سرم به 4-5 بار در هفته افزایش یابد، اگرچه همانطور که ذکر شد، داروی انتخابی در شروع آهن زدایی در سن بالای 2 سال، دفرازیراکس می باشد.
