بخشی از مقاله
مقدمه
گیرنده هـای کبـدی ایکـس (LXRs)، از جملـه فاکتورهـای رونویسـی فعال شـونده توسـط لیگاند متعلـق به ابر خانـواده گیرنده هورمونی هسـتهای هسـتند، کـه در فراینـد هـای متابولیسـم سـلولی، تکثیـر سـلولی، متایـز و پاسـخ ایمنـی درگیرنـد (۱). گیرندههـای هورمونـی هسـته ای بـا اتصـال بـه لیگاند هـای مربوطـه امـکان پاسـخ بـه سـیگنال های خـارج سـلولی را بـرای سـلول ها فراهـم می کنند، این ابـر خانـواده حـاوی گیرنده هایـی بـرای هورمون های اسـﱰوئیدی، هورمون هـای تیروئیـدی، ویتامیـن D و رتینوئیـد هاسـت (۲). ایـن گیرنده هـا در سـال ۴۹۹۱ در cDNA کبـد رات شـناخته شـد (۳). ایزوفـرم هـای گیرنـده کبـدی ایکـس LXRα و LXRβ هسـتند(۴).
LXRα در طحـال، کبـد، بافـت چربـی، روده، کلیـه و ریه هـا LXRβ در متـام بافت هـا بیـان مـی شـوند(۷،۶،۵،۳). پـس از جـدا سـازی PPRα (NR1C1) ۱ در سـال ۴۹۹۱ بـه عنـوان گیرنـده ای کـه منجـر بـه تکثیـر پـر اکسـی زوم هـا در هپاتوسـیت های جونـدگان می شـود، دو ایزوتیـپ مرتبـط PPRγ (NR1C3) , (NR1C2) PPRβ/δ نیـز مشـخص شـدند(۸). اولیـن بـار PPR از کبـد موش کلون شـد، به دنبال آن سـایر هومولوگ های PPR در سـایر گونهها کلون شـدند(۹). الگـوی بیانـی وسـیع امـا ویـژه بافتـی PPR هـا نشـان دهنـده نقـش تنظیمـی آنهـا بـر روی عملکرد هـای متنـوع سـلولی اسـت. PPRα در بافتهایـی کـه اسـید چـرب را بـه میـزان زیـادی تجزیـه میکنند بیـان میشـود مثـل کبد، قلـب، بافـت چربی قهـوهای، کلیـه و روده. ایـن گیرنـده در تنظیم بیـان ژنهای کد کننـده پروتئینهای دخیل در جـذب اسـیدهای چرب آزاد، بتا اکسیداسـیون و جابهجایی کلسترول سـلولی نقـش دارد. ایزوفـرم هـای PPRγ در بافتهـای چربی سـفید و قهـوهای باعـث متایـز آدیپوسـیت و ذخیـره لیپیـد میشـوند و در بافتهایـی مثل بافـت قلبی، ماهیچه اسـکلتی، روده، ماهیچه صاف عـروق، ریـه، سـینه، تخمـدان، تیروئیـد، کلون و پروسـتات نیـز یافت شـدهاند.PPRβ/δدر تمام بافتهـای آزمایـش شـده شناسـایی شـده اسـت و در تنظیـم هوموسـتازی انـرژی، ترموژنزیـس و تکثیـر و متایز کراتینوسـیت نقـش دارد (۱۱,۰۱,۸).
LXR هـا بـه صـورت هترودیمرهایـی بـا RXR عمـل میکننـد. RXR
یـک فاکتـور مشـﱰك بـرای چندیـن گیرنـده هسـتهای شـامل گیرنـده فعـال کننـده تکثیـر پراکسـیزومی، گیرنـده فارنسـوئید ایکـس۲ ، گیرنده ویتامیـن (VDR) D و گیرنـده هورمـون تیروئیـد اسـت (۲۱). LXR/RXR
یـک هﱰودیمـر مجاز اسـت که ممکن اسـت از طریق آگونیسـت LXR یا آگونیسـت RXR (۹- سـیس اسید رتینوئیک ۳، فعال شود. استفاده همزمان آگونیسـتهای LXR ۴و RXR منجر به پاسـخی شـدید تر نسبت به زمانی میشـود کـه هـر یـک از آگونیسـت هـا بـه تنهایـی مـﴫف میشـوند. کمپلکس LXR/RXR به یک "عنصر پاسخ "LXR در ناحیه پروموتر ژن های هـدف متصل مـی شـود (۳۱).
توالـی LXRE تکـرار مسـتقیمی (DR-4) از توالـی DNA اسـت کـه حاوی دو توالی شـش تایی GGTC که توسـط یک فاصله انداز ۴ نوکلئوتیدی جـدا شـدهاند، میباشـد (۴۱). یـک مدل سـه مرحلهای بـرای توصیف فعالیـت LXR هـا پیشـنهاد شـده اسـت. بر طبـق این مـدل، در غیاب لیگانـد، کمـک مهـار کنندههـا مانـع از القـای رونویسـی توسـط هﱰودیمـر LXR/RXR میشـوند. اتصـال لیگانـد منجـر بـه جـدا شـدن کمـک مهـار کنندههـا و ﴍوع رونویسـی میشـود و بـا اتصـال کمـک فعـال کنندههـا رونویسـی به میزان زیـادی تحریک میشـود (۵۱,۳۱) (شکل۱).
LXRهـا عوامـل کلیـدی در تنظیـم هموسـتازی کلسترول، متابولیسـم گلوکـز و لیپیـد و نیـز پاسـخهای ایمنـی و التهابـی هسـتند و تـوازن انـرژی بـدن را تحـت تأثیـر قـرار میدهنـد.
عملکـرد اصلـی LXR هـا تنظیـم متابولیسـم کلسترول اسـت. ایـن گیرندههـا اثـرات حفاظتـی زیـادی را در برابـر بـار زیـاد کلسترول اعـامل میکننـد کـه ایـن اثـرات شـامل مهـار بـاز جـذب کلسترول رودهای، تحریـک خـروج کلسترول سـلول به صـورت لیپوپروتئینهای با چگالی بالای پلاسـام از طریق ناقلهای ABCA1 و ABCG1۵ ، انتقال آن بـه کبـد، تبدیـل شـدن بـه اسـیدهای صفـراوی و دفـع آن اسـت (۶۱). در ماکروفاژها، جذب لیپوپروتئین های اکسـید شـده از طریق گیرنده هـای نظافتچـی، منجـر به فعال شـدن رونویسـی LXRها و القا ژن هایـی مثـل ABCA1 و apoE شـده کـه حـذف کلسترول را از سـلول تسـهیل میکننـد (۷۱). عـلاوه بر ایـن، "پروتئین ترانسفرفسـفولیپید" ۶ کـه تعدیل گـر دیگـری در متابولیسـم لیپوپروتئین هـای بـا چگالـی بـالا بـوده و در انتقـال معکـوس کلسترول نقش دارد، یـک ژن هدف مسـتقیم بـرای LXR در ماکروفاژهاسـت (۸۱).
فعال شـدن LXR التهـاب را مهـار میکنـد. LXR بیـان ژن هـای متعـدد درگیـر در واکنشهـای التهابـی، مثـل بعضـی از سـیتوکینها، iNOS،سیکلواکسـیژناز۲ و ماتریکـس متالوپروتئیناز هـا و کموکین هـای گوناگـون را در پاسـخ بـه تحریـکات TNF-α ،βIL-1 و LPS مهـار میکنـد. LXR بـه طـور مثبـت بیـان آرژینـازII ۷ را تنظیـم میکنـد، آرژینـازII از طریـق آنتاگونیـزه کـردن مسـیر سـیگنالی NO اثـرات مهارکنندگـی التهـاب دارد (۹۱,۷۱).
LXR متابولیسـم گلوکـز را نیـز تنظیـم میکنـد. آگونیسـت های مصنوعـی LXR تحمـل گلوکـز را در مدلهـای دیابتی جونـدگان بهبود میبخشـند. LXR هـا ژن هـای درگیـر در تولیـد گلوکـز، مثـل PEPCK را مهـار کـرده و ژن هـای درگیر در بکار گیـری گلوکز، مثل گلوکوکیناز را در هپاتوسـیت ها فعال میکنند. در آدیپوسـیتها، LXR بیان GLUT4 را القـا میکنـد کـه منجـر به افزایـش باز جـذب گلوکز میشـود. بهم خـوردن تـوازن انرژی و متابولیسـم لیپید و گلوکز ممکن اسـت منجر بـه شـامری از بیامریهـا شـامل آترواسـکلروزیس، چاقـی و دیابتها شود (۹۱).
