مقاله اثر سوء تغذیه بر روی آپپتوز یاخته های ایمنی

بخشی از مقاله

اثر سوء تغذیه بر روی آپپتوز یاخته های ایمنی

چکیده :
آپپتوز یا مرگ برنامه ریزی شده یاخته ای با تغییراتی در فسفولیپیدهای غشایی همراه است که موجب شناسایی یاخته آپپتوتیک و بلعیده شدن آن توسط یاخته های بیگانه خوار می شود. از سویی دیگر، بافت میری یا نکروز، کع غالبا از آسیب حاد یاخته ای حاصل می گردد با رهایی سیتوکین ها، جلب یاخته های ایمنی به محل و نهایتا واکسن آماسی همراه است. بنابراین شاید مهمترین وجه افتراق آپپتوز از نکروز همانا مرگ یاخته ای و عدم واکنش آماسی باشد وقوع آپپتوز تحت کنترل بیان هماهنگ ژن های ویژه ای می باشد که خانواده ای از سیستئین پروتئازها، با کاسبازها، را کد می کنند. به تازگی نشان داده شده است که عوامل تغذیه ای ممکن است بر بیان این ژن ها تاثیر داشته باشند. وقوع آپپتوز در یاخته های دائمی مانند یاخته های عصبی ممکن است بیماری های فرساینده (دژنراتیو) عصبی را سبب گردد. بنابراین عوامل تغذیه ای ضد آپپتوز خاص آنتی اکسیدان ها ممکن است نقش مهمی را در پیشگیری از این بیماری ها داشته باشند. از سویی دیگر، آپپتوز در فیزیولوژی دستگاه ایمنی نیز نقش دارد. بطور مثال در نمو لنفوسیت های T در تیموس ملاحظه شده است که یاخته های T با میل ترکیبی بالا به آنتی ژن های خودی، دچار آپپتوز می شوند و بدین ترتیب احتمال وقوع بیماری های خود - ایمنی در آینده کاهش می یابد. تحلیل لنفاوی، که با کاهش اندازه و تعداد یاخته های تیموس و اندام های لنفاوی ثانوی همراه است مشخصه سوء تغذیه پرتئین - انرژی می باشد و با ضعف ایمنی در این بیماری مرتبط است. ظاهرا آپپتوز یاخته های ایمنی در اندام های لنفاوی در این پدیدیه نقش دارد. با توجه به پروتئولیز و رهایی اتوانتی ژن ها در زمینه سوء تغذیه که غالبا با عفونت نیز همراه است امکان دارد تغییرات دستگاه ایمنی در این بیماری، یک پاسخ سازشی باشد تا بدین ترتیب خطر واکنش های خود - ایمنی کاهش یابد، در صورتی که صحت این مطلب به اثبات برسد تغییرات چشمگیری در درک ما از فیزیوپاتولوژی سوء تغذیه و درمان آن به وقوع خواهد پیوست.

مقدمه:
آپپتوز apoptosisیا مرگ برنامه ریزی یافته programmed cell (pcd)از کیک ها گرفته تا یستانداران به عنوان یکی از سازوکارهای اصلی همئوستاتیک شناخته سنده است. اختلالات فرایندهای آبیتوتیک ممکن است در بسیاری از بیماریها نقشی داشته باشد، که از آن جمله است سرطان، عفونتهای ویروسی بیماری های خود ایمنی outoimmune disorders و نقایص ایمنی inmunodeficiencies.
در این گفتار، پس از مروری گذرا بر فرایند اپپتوز و نقش ان در تنظیم ایمنی، برهم کنشی تغذیه، امپتور و ایمنی و یی آمدهای حاصل از آن مورد بحث قرار می گیرند
آپپتوز
اساساً یاخته ها به واسطهٔ دو فرایند آپپتوز و نکروز (بافت میری) neeOSiS می میبرند. ایبیتور قرویانسی نظیم یاخته از درون می بانسد که با تغییرات فسفولیپیدهای غنایی همراه است. یاخته های بیگانه خوار این تغییرات را در می یابند و لذا ممکن است یاختهٔ اپیتوتیک یا قطعات یاخته ای حاکسلی از ان را ببلعند. نکرور معمولاً به دلیل آسیب یاخته ای پدید می آید و در این حال غشای یاخته ای و اندامکهای داخلی تحریب شده اجزای سیتوزولی و اندامکی در محیط اطراف پخش می شوند، یاخته های ایمنی به محلی جلب می گردند و با تولید سیتوکین ها CytOKilneS موجبات پاسخ آماسی را فراهم می اورند. لذا مرگ یاخته ای در غیاب پاسخ آماسی شاید مهمترین وجه تمایز آپپتوز از نکروز باشد. هرچند سازوکارهای مولکولی ایپتور و نکروز متفاوتند، مرگ یاخته ای ناشی از رادیکالهای آزاد ممکن است ویزگیهای آیپتوز و نکروز هر دو را داشته بانتسد ( ۱ ).
در کرم نماتود سنو رابدیتبس الگانس آبیتور و بفاء با بیان هماهنگ زنهای 3 Ced ، 4 Ced و Ced9 کنترل می شود. همتاهای ژن ("Ced در پستانداران خانواده ای از سیستئین پروتنازها، پا کاسپیازها را کد می کنند که بالغ بر ۱۰ عضو دارد (۴ - ۱). در جانداران پریاخته ای همئوستاز، حاصل تعادل بین تقسیم و حذف یاخته ای می باشد. عواملی که میران اپیتوز را افزایش می دهند ممکن است در بیماریهای فرساینده مانند بارکینسون نفسی دانسته باشند و حال آنکه عوامل مهارکنندهٔ آپیتور ممکن است بیماریهایی چون سرطان را سبب گردند (۵). آپپتوز و دستگاه ایمنی لنفوسیت ها وظایف مهمی را در دفاع ایمنی بدن بر عهده دارند و بلوغ لنفوسیت ها در تیموس و مغز استخوان شاید یکی از بهترین متالها از نقشی آپپتوز در دستگاه ایمنی بدن باشد (۶). لنفوسیت هایی که درتیموس نمو می یابند، به لنفوسیت های با معروفند و در مقابل برخی از لنفوسیت ها هستند که در مغز استخوان نمو می یابند و به آنها لنفوسیت های B گویند. برحسب آنتی ژنهای سطحی و لذا نوع کارکرد، یاخته های آ به دو گروه اصلی با CD+4 (کمک کننده القا کننده) و CD8+ (سرکوبگر اسیتوتوکسیک) تقسیم می شوند. گیرندهٔ یاختهٔ ار که از نظر ساختاری و کارکردی با ایمونوگلوبولین سطحی لنفوسیت های B قابل مقایسه است، از دو زنجیرهٔ آلفا و بتا تشکیل شده است (۶). این زنجیره ها نه تنها برای آنتی ژن بلکه برای مولکولهای مجموعهٔ اصلی سازگاری بافتی (Imajor hiStOCompatibility COImpleX(MHC، که در واقع آنتی ژنهای خودی هستند، اختصاصی می باشند. در نتیجه، برخلاف ایمونوگلوبولین ها که به آنتی ژنهای آزاد متصل می شوند، TCR مجموعهٔ پپتید - MHC را شناسایی می کند. افزون بر این، CR ا در یاخته های CD4+T برای پینید های متصل به MHC کلاس ll، و CR ا یاخته های CD8 + T برای پیتیدهای متصل به MHC کلاس | اختصاصی می باشند (۶ ، ۷). در واقع یاخته های با تخصصی عمل را ضمن واکنشی با یاخته های استرومایی در فرایندی موسوم به "گزینشی" می آموزند (نگارهٔ ۱). گزینشی، با بیان مولکولهای MHC همراه با آنتی ژنهای خودی بر روی یاخته های استرومایی انجام می پذیرد ( ۸، ۹). این فرایند دو مرحله دارد. در گزینش مثبت pOSltiVe Selectll On ، یاخته هایی که قادر به شناسایی مجموعهٔ آنتی ژن - MHC باشند حفظ می شوند و مابقی " سیگنال مرگ " را دریافت می کنند و دچار آپپتوز می شوند (۹) و حال آنکه در گزینش منفی negatiVe SelectiOn یاخته هایی که واکنش قوی به مجموعهٔ آنتی ژن - MHC نشان می دهند، یا به عبارتی یاخته های خود - واکنشگر aullOTeactiVe از میان می روند (۸). در واقع سیگنال نسبی، گزینش مثبت و سیگنال کامل، گزینش منفی را در پی دارد (۱۱).

نگارهٔ ۱ تولید حز انهٔ یاخته های آتوسط گزینش تیموسی (۸) برای توضیحات بیشتر به متن مراجعه کنید. بلوغ یاخته های B در مراکز را یگر germinal Celller طحال نیز به حذف کلونهای ضعیف یا خود واکنشگر از طریق اپپتوز وابسته است (۱۲ ، ۱۳). یاخته هایی که پاسخهای ایمنی غیر اختصاصی را اعمال می کنند، یعنی نوتروفیلها و یاخته های کشندهٔ طبیعی natural Killer(NK) Cell S، به سرعت نوسازی می شوند. یاخته های T و B اختصاصی برای آنتی ژن متعاقب عفونت به سرعت از طربق تکثیر تباری ClOnal CXPanSiOn ازدیاد می یابند ولی پس از رفع عفونت، حذف می شوند (۱۴). بنابراین، عواملی که بیماریها داشته باشند (۱۵).
تغذیه و آپپتوز یاخته های ایمنی
مطالعات دار شیشه ای (in WilTO در بسیاری از انواع یاخته ای حاکی از آنند که کمبود و مکمل یاری روی
میباشد.مطالعات در شیشه ای in vitroدر بسیاری انواع یاخته های حاکی از که کمبود و مکمل یاری روی به ترتیب موجب القا و مهار ایبیتوز می گردد (۱۷). یکی از مشخصه های بارر کمبود روی در جانور انسان اتر
وفی چشمگیر تیموس می باشد (۱۸) و این اتروفی با اپیتوز نبموسیت ها همراه است. در کمبود روی، تعداد یاخته های B در حال نمو نیز در مغز استخوان کاهش می یابد. بنابراین در کمبود روی به دلیل افزایش آبپتوز یاخته های ایمنی، نقص ایمنی یاخته ای و همورال ایجاد می گردد (۱۵). احتمال داده می شود که افزایشی ایپتوز در ایجاد ضایعات پوستی ناشی از کمبود روی نیز نقشی داسته باشد ( ۱۹). در از مابش بر روی کشت یاخته های اندوتلیال عروقی ملاحظه شد که افزودن روی به محیط کشت، ابن باخته ها را از گزند آبیتوز ناشی از اسید لینولنبک یا سیتوکین التهابی حفظ می کند ( ۲۰).
اثرهای سؤ تغذیهٔ پر نتینن - انرژی بر دستگاه ایمنی

در زمنیهٔ سؤ تغذیهٔ بروتئین - انرژی
تغییرات چشمه گبری در دستگاه ایمنی بدید می ایند که ماحصل ان چرخهٔ معروف سؤ تغذیه - عفونت می باشد. از جمله این تغییرات در ایمنی غیر اختصاصی کاهش تعداد و فعالیت یاخته های بیگانه خوار حرفدایی، تفسعیف واکنشی تب و نوتروفیلی ناشی از عفونت، کاهش فعالیت یاخته های kN، . . . قابل ذکرند (۲۱). تغییرات پاسخ ایمنی اختصاصی، یعنی همورال و با میانجی یاخته ای بسیار جالب توجه اند. برخی مطالعات حاکی از آن بوده اند که سطوح آنتی بادی ها خاصه IgG در EMp، تغییر
جندانی نحمی کند با حتی اندکی افزایش می یابد (۲۲). ولی جدیداً معلوم شده است که هر جند سطح igg
در pem حاد تعییر نمی کند، تغییرات ظریفی در سطوح زیر رده های iggرخ می دهد به نحوی که
سا کہا سطوح زیر رده هایی که ترشح آنها توسط آنواعی از یاخته های ا، به نام کمک کنند تحریک می شود افزایش می بابد (۲۳ ، ۲۴). تغییرات ایمنی یا حته ای در PTM، چشمگیرترند. یکی از مهمترین ابن تغییرات. تحلیل لنفاوی می باشد که با کاهتش اندازه و سلولاریتهٔ تب موسی و اندامهای لنفاوی ثانویه مشخص می نسود ( تصاویر ۱ و ۲) در این حالی در تیموس فقدان تیمونسیت های قشری ( کورتیکال) ملاحظه می شود. مرگ یاخته های t در نیموس ممکن است به دلیل آپپتوز باشد. همچنین شمار یاخنه های خاموشی با فنوتیب 11all VC) CD-! SRAF) در بین یاخته های T در خون و اندامهای لنفاوی ثانو بد بد طرز جسشمگیری افزایش می یابد (۲۱).

تغییرات سیتوکین ها نیز در جریان PEM در خور توجه است. تقریباً مجموعهٔ مطالعات انجام شده در این خصوصی حاکی از اینند که سیتوکین های th2 مانند il-4 و il-5 چندان دستخوانسی تغییر نمی شوند در حالی که تولید - ممکن است کاهش یابد (۲۱). در مطالعه ای که بر روی مدل کمبود بروتنین در خوکجهٔ هندی انجام شد، افزایش فعالیت نوعی سیتوکین ایمنی - سرکوبگر به نام
ملاحضله گردید (۲۵). همین مساله در مورد il-1 که یک سیتوکین ایمنی سرکوبگر نوع Th2 است نیز به تازگی در مدل موشی PEM حاد گزارش شده است (۲۶). پس به طور کلی می توان جنین نتیجه گرفت که در رمینهٔ سؤ تغذیه تغییرات سیتوکینی، آپپتوز یاخته های T در تیموس و اندامهای لنفاوی ثانوی و تغییرات آنتی بادیها ( زیر رده های IgGو IgE ) همگی تعادل Thl/Tit2 را به سمت 2 Th متمایل می کنند.
آپپتوز و بیماریهای خود ایمنی
به طور کلی حدود 95%از تمامی یاخته های مغز استخوان که به تیموس میروند تحت فرایند آپپوزحذف میشوند و تنها5%باقی می مانند.این مکانیسم از نظر تنظیم فیزیو لو ژیک و کارکرد لنفوسیتها بی اندازه اهمیت دارد هرجند که تنها مکانیسم همئوستاتیک برای لنفوسبتها نیست ( ۱). کاهش میزان آیبیتوز ممکن است سبب بیماریهای خود ایمسی، سرطانها و کاهش طول عمر نسود (۲۷). افزایش بیان انکوژن 2 - اBC، که با سرکوب آیپتوز همراه است، در یاخته های B موشهای ترانسژنیک به افزایش عیار آنتی بادیهای anti-Sm. anti-DNA و ایجاد بیماری کلیوی خود ایمن aullOlmmune renal diSCaSe منجر شده است (۲۸). نشان داده شده است که سرکوب بر هم کنش نوعی پروتئین القای بماری خود ایمنی می انجامد (۲۷). علت این مساله، شاید نقشی آپیتوز لنفوسیت ها در ایجاد بیماری (peripheral tolerance.,

نصویر ۱ نمای ریر بینی بافت تیموس طبیعی لبولها و احسام ها سال مشاهده می شوند.
اهمیت تغییرات اپپتوتیک دستگاه ایمنی در زمینهٔ سؤ تغذیه پروتئین - انرژی
در رمنبهٔ سؤ تغذیه، با افزایش کاتابولیسم بافتها، انتی زن های خودی ازاد می شوند و در معرض مواجهه با دستگاه ایمنی قرار می گیرند (۲۹). لذا امکان واکنشهای خود ایمنی افزایش می یابد (۳۰). در این حال، با
فعال شدن زنهای آییتوز در تیموس و بافتهای لنفاوی ثانوی، تحلیل inV Olution این بافتها رخ میدهد، تولبيد سب تو کینن هایی التهابی کاهش مسی یابد و در عوض ترشح نسبتو کبن هایی نظیر ژ-TGF و 10 - را افزایش می یابد (۲۵-۲۱). ماحصل این رخدادها، تغییر تعادل th1/th2 به سمت 2Th است که بازتاب آن به شکل افزایش تولید انتی بادیهای تیب th2 تجلی می یابد (۲۳). اهمیت این تغییرات زمانی بر ما بیشتر روشن می شود که درمی یابیم در بسیاری از بیماریهای خود ایمنی، مانند لویوس ارتیماتوز سیستمیک (ESL) (۳۱، ۳۲)، دیابت نوع ۱ (۳۳)، آرتریت روماتوئید (۳۴) و بیماری التهابی