بخشی از مقاله
بیماری شیزوفرنی:مروری بر ژن های کاندیدای درارتبط با بیماری شیزوفرنی
چکیده:
شیزوفرنی(روان گسیختگی) بیماری شدید روانی است که به طور میانگین حدود 1 درصد از مردم جهان به آن مبتلا هستند. علائم و ویژگی های روان شناختی اینبیماری اساساً در اواخر دوره جوانی و اوایل بزرگسالی بروز یافته که اغلب منجر به یک دوره سخت و همراه با رنج هم برای فرد بیمار و هم برای خانواده او می گردد. به طور کلی شیزوفرنی یک اختلال چند عاملی است که برهمکنشی از عوامل محیطی و ژنتیکی آن را ایجاد می کنند. مطالعات خانوادگی و به ویژه بررسی دوقلوها نقش عوامل ژنتیکی در پیشرفت این بیماری و نیز چندین ژن با خطر بالا را که با این بیماری همراهی دارند نشان داده است. در سالهای اخیر، مطالعه ژنهای مرتبط با این بیماری خصوصاٌ ژنهای کد کننده کاتکول -o متیل ترانسفراز و پرولین دهیدروژناز که در ناحیه کروموزومی 22q11 قرار گرفته اند نظر محققین را به خود جلب کرده است. تعامل بین این دو ژن و سایر ژنهای کاندید در ناحیه حذف شده یک ناحیه مهم برای تحقیق میباشد. اسکن ژنومی و مطالعات پیوستگی نقش بعضی ژنها شامل:(Dysbindin (6p22 ، Neuregulin1(8p12)، Comt (catechol-o-methyltransferase)(22q11)، Disc1(disrupted in schizophernia1)(1q42) و PR0DH (Proline dehydrogenase) را در سبب شناسی شیزوفرنی نشان داده اند. تصور می شود که این ژن های مستعد با یکدیگر و با عوامل خطر مختلف محیطی برای ایجاد این وضعیت بالینی برهمکنش دارند. در این پژوهشژن هایی که اخیراً شناسایی شده و تصور می شود که در میزان ابتلا به شیزوفرنی نقش دارند گردآوری شده است.
کلمات کلیدی: شیزوفرنی،ژن های کاندیدا،میکرودیلیشن
1
-1مقدمه:
-1-2شیزوفرنی:
شیزوفرنی1 (روان گسیختگی) بیماری شدید روانی است که به طور میانگین حدود 1 درصد از مردم جهان به آن مبتلا هستند(34،.(30 سن شروع بیماری معمولاً در دهه دوم یا سوم زندگی می باشد، گرچه ممکن است که از دوران کودکی تا کهنسالی متغیر باشد(.(25 مهم ترین جنبه این گروه از بیماری ها شامل تغییرات در شکل گیری و محتوی تفکر و تخریب در کارکردهای روان شناختی است که این امر به نوبه خود منجر به اختلال در شرایط اجتماعی این افراد می گردد. شیزوفرنی یک بیماری چند عاملی و هتروژن2 بوده و بررسی ها بر روی دوقلوهای تک تخمکی نشان داده است که این بیماری دارای اساس ژنتیکی است وهمچنین مطالعه بر روی وراثت این بیماری نشان داد که این بیماری یک اختلال ژنتیکی بسیار پیچیده ای است که می تواند تحت اثر چندین ژن باشد و تخمین زده شده که احتمال وراثت پذیری این بیماری در حدود 82-84 درصد است(.(17 تشخیص افراد مبتلا از طریق مصاحبه و برخوردهای مکرر با افرادی که دچار توهم، هذیان و دیگر اختلالات فکری هستند انجام می گیرد. این بیماری توسط نشانه هایی که مثبت و منفی نامیده میشود شناخته میشود . نشانه های مثبت شامل: توهم، هذیان گویی، تفکرات و سخنان سازمان دهی نشده و نشانه های منفی شامل: از دست دادن احساسات، ناتوانی در سخن گفتن، ارتباط و تعامل برقرار نکردن با دیگران و نقص در ادراک و شناخت می باشد(.(13 بر اساس متا آنالیز3 هایی که از اسکن ژنومی انجام شده است (8) و آنالیز پیوستگی4 ژنی وجود جایگاه های ژنی بسیار مستعدی را بر روی کروموزوم های 22q،20q،14p،11q،8p،6p،5q،3p،1q نشان داده شده که در بروز شیزوفرنی دخیل می باشند(27،.(22 هم اسکن ژنومی و هم مطالعات پیوستگی و همراهی از نقش ژن های زیر در سبب شناسی شیزوفرنی حمایت کردند که شامل: Dysbindin(6p22)،
Neuregulin1(8p12)، Comt(catechol-o-methyltransferase)(22q11)، Disc1(disrupted in schizophernia1)(1q42) و . PR0DH( Proline dehydrogenase) تصور می شود که این ژن های مستعد با یکدیگر و با یک انواعی از عوامل خطر محیطی برای
ایجاد این وضعیت بالینی برهمکنش دارند(.(3
-2ژن های مستعد ابتلا به شیزوفرنی:
-2-1ژن :PRODH
این ژن که در کروموزوم 22q11.2و در منطقه ای کاملاً مستعد برای بروز جهش ها و ریز حذف هایی5 که منجر به وقوع بیماری های روانی به خصوص شیزوفرنی می شوند واقع شده است(9،.(32 بیان این ژن در مغز بسیار زیاد است و پروتئینی را کد می کند تحت نام
2
پرولین دهیدروژناز6 (اکسیداز) که اولین مرحله از تجزیه پرولین را کاتالیز می کند به دلتا -1 پیرولین -5 کربوکسیلات 7 که این محصول در نهایت به گلوتامات8 و گاما آمینو بوتیریک اسید9 تبدیل می شوند که دو نوروترانسمیتر10 مهم مغزی می باشند(.(6 این ژن دارای 15 اگزون و در حدود 23/77 کیلو باز و در نزدیکی انتهای سانترومریک11 ناحیه ای که در سندرم دی جرج12 و ولوکاردیوفشیال13 حذف شده اند قرار گرفته است، در واقع اولین شک به این ناحیه و شناسایی این ژن به عنوان یک ژن کاندید برای این بیماری بر این اساس بود که دیدند افراد مبتلا به سندرم دی جرج و ولوکاردیا 20-30 درصد بیشتر از افراد دیگر مستعد برای بروز شیزوفرنی هستند(1،.(26 بالطبع نقص در این ژن می تواند این روند را تحت تاثیر قرار دهد. همچنین گزارش شده است که تعدادی از جهش ها در این ژن می تواند باعث کاهش در بیان این ژن و یا باعث افزایش در بیان این ژن شوند و در نتیجه میزان بیان آنزیم مربوطه کاهش یا افزایش یابد. تحقیقاتی که در جمعیت های مختلف بر روی این ژن انجام شده است نشان دادهاند که تعدادی از جهش های موجود در این ژن، فرد را مستعد بروز شیزوفرنی ساختهاند در حالی که تعدادی دیگر در روند بیماری تاثیری نداشته اند(24،7،.(33
-2-2ژن :COMT
این ژن بر روی کروموزوم 22q11.2 و در 1,5 مگابایت ناحیه ریزحذف واقع شده است و آنزیم پس سیناپسی را کد می کند که در تخریب دوپامین14 نقش دارد(.(28 در قشر جلوی مغز، جایی که در آن بیان عصبی گسترده ای شناخته شده است به ویژه درون لایه های دوم، سوم و چهارم از قشر جلوی مغز 15)،20،(21 ژن 15COMT به عنوان یک کاندید در ناحیه 22q11.2 برای اختلالات روانی به دلیل نقش آن در متابولیسم کاتکول آمین ها در نظر گرفته شده است. شواهد دلالت دارد بر این که ژن COMT به عنوان یک کاندید برای استعداد به شیزوفرنی دخیل است. نه تنها به این دلیل که یک آنزیم کلیدی کاتابولیک دوپامین را کد می کند، بلکه به این دلیل که نقشه آن در ناحیه سندروم ولوکاردیو فاشیال از کروموزوم 22q11.2 قرار دارد که یکی از بالاترین عوامل خطر شناخته شده برای ابتلا به شیزوفرنی است(.(4
-2-3ژن :Dysbindin
ژن دیسبایندین یا دیستروبروین بایندینگ پروتئین16 با علامت اختصاری DTNBP1 به طول 140 کیلو باز که بر روی کروموزوم6p22.3 قرار دارد و دارای 10 اگزون می باشد(.(14 پروتئین دیسبایندین که توسط DTNBP1 کد می شود و نخستین بار در واکنش با آلفا و بتا دیستروفین17 در ماهیچه و مغز موش شناسایی شد(.(18 این ژن دارای 558 چندشکلی تک نوکلئوتیدی است که تنها 5 مورد آن در ناحیه کد کننده پروتئین قرار دارد که برای 4 مورد آن اثر معنی داری گزارش نشده است. از میان همه این چندشکلی ها، ارتباط 22 چندشکلی با بیماری شیزوفرنی در جوامع گوناگون بیشتر گزارش شده است. اغلب چند شکلی هایی که ارتباط بالاتری را با این بیماری نشان داده است در اینترون های این ژن واقع شده اند(.(2 در مطالعه ای در سال 2002 برای اولین بار با مطالعات نقشه برداری ژنتیکی و مطالعات پیوستگی نامتعادلی بر روی ناحیه 6p در 270 خانواده ایرلندی که مبتلا به شیزوفرنی بودند ژن دیسبایندین را به عنوان ژن مستعد به
