مروری برگیرنده های یونوتروپیک گلوتامات و نقش آنها در بیماری های دستگاه عصبی

word قابل ویرایش
25 صفحه
8700 تومان

مروری برگیرنده های یونوتروپیک گلوتامات و نقش آنها در بیماری های دستگاه عصبی
خلاصه
گلوتامات نسبتاً به طور یکنواخت و به مقدار زیاد در دستگاه عصبی مرکزی توزیع شده و اثرات آن از طریق گیرنده های موجود در غشا به نام گیرنده های یونوتروپیک و گیرنده های متابوتروپیک اعمال میشود. غلظت گلوتامات در دستگاه عصبی به مراتب بیشتراز سایر بافت های بدن بوده و در انتقال سیناپسی ، ایجاد تغییرات طولانی مدت در تحریک پذیری سلول های عصبی و تکامل سلول های عصبی دخالت دارد. باوجود اثرات زیاد گلوتامات در عملکرد فیزیولوژیک سلول های عصبی ، این ترکیب یک نوروتوکسین قوی نیز میباشد و در بسیاری از اختلالات دستگاه عصبی مرکزی شامل اختلالات نورودژنراتیو، ایسکمی و ضربه دخالت دارد.
در حال حاضر داروهای انتخابی گیرنده هایی گلوتامات باعث پیشرفت قابل ملاحظه ای در شناسایی نقش های فیزیولوژیک و پاتولوژیک آنها در دستگاه عصبی شده اند. به علاوه اثرات مطلوب گیرنده های مذکور در اختلالات عصبی و روان شناختی در مدل های حیوانی باعث هدایت تحقیقات به سمت کاربرد ترکیبات مذکور درآزمایش های بالینی گردیده است . از مهمترین این ترکیبات ، آنتاگونیست های گیرنده های یونوتروپیک هستند که در مورد اختلالاتی نظیر صرع ، سکته ایسکمی و نظایر آن درآزمایش های بالینی مورد استفاده قرار گرفته اند.
هدف از این مقاله مروری بررسی گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات و نقش آنها در سمیت تحریکی و اختلالات دستگاه عصبی میباشد. همچنین تا حدودی انتقال دهنده های گلوتامات و دخالت آنها در شرایط پاتولوژیک بررسی شده و در پایان به نقش گیرنده های مذکور در بیماریهای دستگاه عصبی شامل اسکیزوفرنی ، آلزایمر و صرع پرداخته می شود.
واژه های کلیدی : گلوتامات ، گیرنده NMDA، گیرنده AMPA، گیرنده کینات ، سمیت تحریکی، انتقال دهنده های گلوتامات

مقدمه
گلوتامات در دستگاه عصبی مرکزی عمدتاً از گلوکز، به وسیله چرخه کربس یا از گلوتامین به وسیله سلول های گلیال ساخته میشود و در اختیار سلول های عصبی قرار می گیرد. مقادیر کمی هم از بخش محیطی میآید (١). مانند دیگر انتقال دهنده های عصبی ، گلوتامات هم در وزیکول های سیناپسی ذخیره میشود و به روش اگزوسیتوز به صورت وابسته به کلسیم آزاد میگردد. پروتئین های انتقال دهنده اختصاصی گلوتامات را به سلول های عصبی یا سلول های مجاور برمیگردانند. به دلیل این که گیرنده های گلوتامات در اکثر اجزای سلول عصبی شامل دندریت ها، پایانه های عصبی، جسم سلولی و همچنین در سلول های گلیال وجود دارند، و از طرفی فضاهای سیناپسی هم با فضای خارج سلولی عمومی در ارتباط هستند لذا میبایستی گلوتامات از تمام فضای خارج سلولی جمع آوری شود. این جمع آوری یا خارج سازی فقط به وسیله پروتئین های انتقال دهنده گلوتامات صورت میگیرد. البته انتشار ساده نیز در فضاهای سیناپسی بسیار کوچک مکانیسم مهمی برای خارج سازی گلوتامات محسوب میشود. وقتی که گلوتامات به وسیله آستروسیت ها گرفته میشود تبدیل به گلوتامین شده و پس از بازیافت مجدداً به وسیله انتقال دهنده های مخصوص خود به سلول های عصبی برگردانده میشود و در آنجا گلوتامین به گلوتامات تبدیل میشود. گلوتامین فاقد اثرات فارماکولوژیکی گلوتامات است و به عنوان ذخیره غیرفعال گلوتامات تحت کنترل آستروسیت ها قرار دارد تا در مواقع لزوم مجدداً گلوتامات را برای سلول های عصبی فراهم کند. گرفتن گلوتامات با ورود یون +Na همراه است .
انتقال دهنده های متعددی برای گلوتامات کلون شده اند و جزئیات بیشتری درباره آنها مشخص شده است (١،٢).

تصویر ١. تصویر شماتیک یک گیرنده اینوتروپیک گلوتامیک ترمینال N گیرنده در خارج سلول قرار دارد و به دنبال آن چهار قطعه در عرض غشا قرار دارد که قطعه اول از عرض غشا عبور میکند اما قطعه دوم از عرض غشا عبور نمیکند و تشکیل حلقه ای را می دهد که در طرف سیتوپلاسم غشای سلول قرار میگیرد. قطعه سوم و چهارم از عرض غشا عبور میکنند و به یک حلقه بزرگ خارج سلول متصل هستند و در نهایت بعد از قطعه چهارم ترمینال C گیرنده در داخل سلول قرار دارد (اقتباس از رفرنس شماره ٣).
گیرنده های گلوتامات
بر اساس مطالعات انجام شده به وسیله آگونیست ها و آنتاگونیست های اختصاصی چهار زیر گونه عمده از گیرنده های گلوتامات قابل تشخیص است که شامل ان – متیل – دی- آسپارتات (NMDA)، آلفا- آمینو-٣- هیدروکسی – ۵- هیدروکسی – ۵- متیل -۴ ایزوکسازول پروپیونات (AMPA)، کینات (Kainate) و گیرنده های متابوتروپیک میباشند. سه گیرنده اول ، گیرنده های یونوتروپیک هستند که بر اساس آگونیست اختصاصی خودشان نام گذاری شده اند و ساختمان آنها در تصویر ١ توضیح داده شده است . تاکنون هفت زیر واحد از گیرنده های NMDA شناسایی شده است که هر کدامشان محصول ژن های جداگانه ای هستند. این زیر واحدها عبارتند از: یک زیرواحد NR1، چهار زیرواحد NR2 (شامل NR2A-D) و دو زیر واحد NR3 (شامل A,B NR3). هر کدام از این زیرواحدها می توانند به صورت اتصالات متعدد در مغز وجود داشته باشند که ویژگیهای آنها هنوز به طور کامل شناخته نشده است (١،۴). آزمایشات نشان داده است که زیر واحد NR2B در هیپوکامب اثر مهاری روی زیرواحد NR2A دارد و این اثر هم از طریق فسفاتاز ٢ وابسته به کلسیم .کا لمودولین (کلسینیورین ) اعمال میشود (۵،۶).
گیرنده AMPA شامل زیر واحدهای ٧-١ GluR وگیرنده کینات شامل زیر واحدهای ۲-KA ,1-KA میباشد که به مقدار زیادی به هم وابسته هستند ولی کاملاً با زیرواحدهای NR متفاوت هستند. گیرنده های متابوتروپیک با پیک های ثانویه داخل سلولی ارتباط دارند، که از ٨ زیرگونه تشکیل شده اند و کل این ٨ زیرگونه در سه گروه رده بندی میشوند. این گیرنده ها دارای ترمینال N بسیار بزرگی هستند که دارای محل اتصال گلوتامات میباشد، برخلاف ، اکثر گیرنده های آمینی که محل اتصال آگونیست در قطعات عبوری از عرض غشاء نهفته شده است . مطالعات نشان میدهد که بیشترین تعداد گیرنده های گلوتامات در کورتکس ، عقده های قاعده ای و مسیرهای حسی قرار دارد.
گیرنده های NMDA و AMPA عمدتاً به همراه هم قرار گرفته اند ولی گیرنده های کینات دارای توزیع بسیار اختصاصی تری هستند (۴،٧).
گیرنده های NMDA در سال های اخیر مورد توجه زیادی قرار گرفته اند. این گیرنده ها نقش مهمی در انعطاف پذیری سیناپسی داشته و به نظر میرسد برخی اشکال یادگیری و حافظه را ایجاد میکنند. در ادامه ، فعالیت بیش از حد گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات و نقش آن را در آسیب سلول های عصبی بررسی می شود.
فعالیت بیش از حد گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات (سمیت تحریکی: Excitotoxicity)
سمیت تحریکی یکی از پروسه های عمده مرگ سلول های عصبی است و نقش عمده ای را در بسیاری از بیماریهای دستگاه عصبی نظیر ایسکمی، ضربه و اختلالات نورودژنرایتو بازی میکند. اولین بار مطالعات لوکاس و نیوهاوس (١٩۵٧) نشان داد که گلوتامات ممکن است یک نوروتوکسین قوی باشد. آنها متوجه شدند که تزریق عمومی ال – گلوتامات در موش های نابالغ ، لایه های عصبی داخلی شبکیه را تخریب میکند (٨). ده سال بعد در مطالعات اولنی (Olney) این اثرات سمی روی شبکیه تأیید شد و نشان داده شد که ترکیب کینات که از نظر ساختمانی وابسته به گلوتامات میباشد باعث جراحات مغزی در حیوانات نابالغی که هنوز سد خونی – مغزی در آنها تکمیل نشده است می شود و همین مشاهدات باعث به کاربردن عبارت سمیت تحریکی در مواردیکه اسیدهای آمینه تحریکی باعث تخریب اعصاب میشدند، گردید (٩،١٠).
آزادسازی بیش از حد گلوتامات به نوبه خود گیرنده های پس سیناپسی گلوتامات را فعال میکند. هر کدام از گیرنده های گلوتامات میتوانند در روند سمیت تحریکی و مرگ سلول های عصبی دخالت داشته باشند ولی مشخص شده است که گیرنده های NMDA نقش اصلی را به عهده داشته و از طریق نفوذپذیری بالا نسبت به یون های +Ca2 باعث مرگ سلولی میشوند. به هر حال ، سایر گیرنده های گلوتامات نظیر گیرنده های AMPA و کینات (Kainate) نیز در مرگ سلول های عصبی از طریق روند اکسیتوتوکسی یتیس مهم میباشند. اساس مولکولی این سمیت سلولی گلوتامات به خوبی مشخص نشده است ولی این توافق کلی وجود دارد که بخش عمده این سمیت سلولی ناشی از یون های کلسیم میباشد. علاوه بر این مطالعات اخیر تا حدودی ورود یون هایی مثل سدیم و منگنز و خروج یون های پتاسیم را هم در این سمیت سلولی مرتبط میدانند (١٣-١١).
به نظر میرسد که زیر واحد NR1 گیرنده های NMDA در ورود زیاد کلسیم به داخل سلول و مرگ سلول های عصبی دخالت داشته باشد. به طوریکه موش های فاقد زیر واحد NR1 حتی در شرایطی که حداقل تغییرات در ساختار و عملکرد سلول های عصبی مشاهده شده است نتوانسته اند بیش از دو الی سه روز بعد از تولد زنده بمانند (١۴). در حالیکه موش های فاقد زیر واحد NR2A به حیات خود ادامه داده اند و از رشد طبیعی برخوردار بوده اند. همچنین سلول های عصبی کشت شده از موش های جهش یافته فاقد زیر واحدNR1 در برابر مرگ ایجاد شده در اثر گیرنده NMDA و گلوتامات مقاومت کردند (١۵).
مطالعات نشان داده است که سمیت عصبی وابسته به ورود کلسیم ، به طور مؤثری به هنگام ورود یون های کلسیم از طریق گیرنده های NMDA رخ میدهد و نمیتوان این سمیت را با مواجهه ساختن سلول های عصبی با مقادیر مشابهی از کلسیم از طریق گیرنده های غیر NMDA یا کانال های کلسیمی وابسته به ولتاژ ایجاد کرد. بنابراین ، نتیجه یگری میشود که سیگنال کشنده کلسیم به وسیله گیرنده های NMDA از طریق واکنش این گیرنده ها با مولکول های داخل سلولی اتفاق میافتد. مطالعات نشان داده است که پایانه آمینی گیرنده NR١ نقش بسیار اندکی در سمیت سلولی دارد، در حالیکه پایانه C آن سمیت گیرنده
NMDA را افزایش میدهد. طی سال های گذشته پایانه C گیرنده NR١ به دلیل واکنش با پروتئین های سیتوپلاسمی متعددی مورد توجه زیادی بوده است (٧،١۶).
با این حال درباره پروتئین های داخل سلولی واکنش دهنده گیرنده NR١ که منجر به سمیت سلولی از طریق گیرنده های NMDA میگردند، اطلاعات ناچیزی در اختیار داریم . گیرنده های NMDA هم در سیناپس و هم خارج سیناپس وجود دارند. یکی از پروتئین هایی که گیرنده NR١ در داخل سلول با آن وارد واکنش میشود، پروتئین آلفا اکتینین است (١٧). ارتباط آلفا اکتینین با گیرنده NMDA مستقیماً به وسیله کلسیم . کالمودولین مهار میشود که مدت زمان باز بودن کانال گیرنده NMDA را کاهش میدهد (١٨). بنابراین یکی از مکانیسم هایی که ممکن است در ورود کلسیم از طریق گیرنده NMDA و اثرات سمی آن روی سلول های عصبی دخالت داشته باشد، ارتباط آن با آلفااکتینین است . با این حال مطالعات نشان داده است که فعال شدن گیرنده های NMDA هم در سیناپس و هم خارج سیناپس به طور یکسانی باعث ایجاد سمیت تحریکی می شود (١۶). پایانه C زیر واحدهای NR١ با دو پروتئین دیگر یعنی یوتیاو (Yotiao) و نوروفیلامنت L نیز واکنش میدهد (١٩،٢٠). نقش این پروتئین ها در عملکرد گیرنده NMDA هنوز شناخته نشده است . یوتیاو هم به پروتئین کیناز A و نیز به پروتئین فسفاتاز١ متصل میشود، ولی هنوز مشخص نشده است که آیا این پروتئین ها در نوروتوکسیس یتی ایجاد شده به گیرنده NMDA دخالت دارند یا خیر (٢١).
نقش زیر واحد NR٢ گیرنده های NMDA درسمیت تحریکی مطالعات محدودی ارتباط مستقیم بین بیان تکاملی زیر واحد NR٢ و سمیت نورونی ایجاد شده به وسیله گیرنده NMDA را مطرح کرده اند. در مطالعه ای در سال ١٩٩٨ کشت نورون های قشری در کشت های روز هفتم تا نهم به وسیله گلوتامات تحت تأثیر قرار نگرفته ، اما در روز یازدهم این سلول ها حساسیت بالایی را نسبت به گلوتامات نشان دادند. با استفاده از آنالیز وسترن – بلات ، پژوهشگران متوجه شدند که زیر واحدهای NR1 و NR2B هم در روز هشتم و هم در روز یازدهم وجود داشته در حالیکه پروتئین های NR2A هم در روز هشتم و هم در روز یازدهم به سختی قابل شناسایی بودند. بنابراین به نظر میرسد که نوروتوکسیستیی گلوتامات عمدتاً به وسیله گیرنده هترومریک NR2B.NR1 ایجاد میشود (٢٢).
یکی از پروتئین های داخلی سلولی که به زیر واحد NR2
مرتبط است زیر خانواده SAP90.95-PSD است که جزء پروتئین های خانواده بزرگ PSD میباشد، این پروتئین ها وابسته به خانواده بزرگ تر پروتئین های گوانیلات کیناز وابسته به غشای سلولی میباشند (٢٣). زیر خانواده SAP90.95-PSD، مهم ترین پروتئین شناخته شده این خانواده است که به پایانه C زیر واحدهای NR2A و NR2B متصل میشود. این پروتئین که بعد از این به اختصار ۹۵-PSD خوانده میشود با سایر مولکول های سیگنالی داخل سلولی نظیر نیتریک اکسیدسینتاز عصبی واکنش میدهد.
نیتریک اکسیدسینتاز عصبی در مسیرهای اکسید ینتریک وابسته به گیرنده NMDA دخالت دارد. گیرنده ی NMDA
به واسطه تولید اکسیدنیتریک و سوپراکسید فعالیت بعضی نوروترانسمیترهای دیگر مثل آدنوزین را کاهش میدهند.
از آنجا که آدنوزین نقش مهمی در تنظیم تحریک پذیری نورون ها و انتقال سیناپسی دارد و در شرایط پاتولوژیک به عنوان محافظ سلول های عصبی میباشد، یکی از مکانیسم های آسیب رساننده سوپر اکسید و رادیکال های آزاد نظیر اکسید نیتریک به سلول های عصبی میتواند کاهش اثرات آدنوزین به وسیله ترکیبات مذکور که در اثر فعالیت زیاد گیرنده های NMDA تولید میشوند، باشد(٢٧-٢۴).
همچنین مطالعات نویسنده نشان داد که گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات نیز در هیپوکامب آزادسازی آدنوزین را کاهش میدهند. با استفاده از ترکیب LY٣۶٧٣٨۵ که آنتاگونیست mGlua١ میباشد، مشخص گردید زیر واحد مذکور که مربوط به گروه I،mGluR است ، مسؤول کاهش اثر آدنوزین از طریق گیرنده های A١ آن است . از طرفی واکنش بین آدنوزین وگلوتامات برای حداقل ۶٠ دقیقه ادامه داشت که حاکی از آن است که حتی افزایش کوتاه و گذرای گلوتامات خارج سلولی میتواند تغییرات طولانی مدتی را روی گیرنده های آدنوزین ایجاد کند (٢٨). با توجه به اینکه فعال شدن گیرنده های گروه I، mGluR می تواند فعالیت گیرنده های NMDA را از طریق پروتئین کیناز C تسهیل کند (٢٩،٣٠)، به نظر میرسد که کاهش اثر آدنوزین به وسیله اگونیست های گروه I،mGluR به صورت غیر مستقیم ناشی از تسهیل فعالیت گیرنده های NMDA باشد. از طرفی واکنش بین آدنوزین و گروه I ، mGluR به وسیله آنتاگونیست گیرنده NMDA یعنی ترکیب AP٢۵ مهار میشود (٢٨). لازم به ذکر است که تقریباً برای ٢٠ سال است که آدنوزین به عنوان یک ترکیب محافظ اعصاب شناخته شده است . این اثرآن به دلیل هیپرپلاریزاسیون مستقیم سلول های عصبی، کاهش آزادسازی گلوتامات و کاهش مقادیرکلسیم داخل سلولی میباشد (٣١).
نقش گیرنده های AMPA و KA در نوروتوکسیس تیی تا این اواخر اعتقاد بر این بود که گیرنده های AMPA نسبت به کلسیم نفوذپذیر نیستند و در نتیجه نقش این گیرنده ها درسمیت تحریکی وابسته به گلوتامات در اثر دپلاریزاسیون غشاء به دلیل ورود یون +Na بوده است . تا اینکه اولین گیرنده هایAMPA شبیه سازی شد و مشخص گردید که گیرنده های AMPA.KA که نسبت به کلسیم نفوذپذیر هستند هم وجود دارد (١١،٣٢).
مطالعات مختلف نشان داده است که زیر واحد GluR2 گیرنده های AMPA گلوتامات به میزان کم نسبت به یون های +Ca2 و سایر کاتیون های دو ظرفیتی نفوذپذیر است (٣٣). اینکه آیا این نفوذپذیری کم نسبت به کلسیم به تنهایی میتواند مسئول مرگ سلولی ناشی از سمیت تحریکی وابسته به گیرنده های AMPA باشد هنوز مشخص نشده است . البته بعضی از مطالعات نشان داده است که در موش های جهش یافته فاقد ژن فعال GluR2 ، علیرغم افزایش +Ca2 در نورون های ناحیه CA1 هیپوکامپ ، هیچ گونه جراحات نوروپاتولوژیکی که ناشی از سمیت تحریکی باشد مشاهده نشده است (٣۴). کشت سلول های عصبی قشر مغز که متعلق به موش های فاقد زیر واحد
GluR2 میباشد نشان میدهد افزایش نفوذپذیری کلسیم در این نورون ها با سمیت تحریکی ارتباطی نداشته است . این نتایج بحث برانگیز درباره زیر واحدGluR2 را میتوان بدین گونه توجیه کرد که ممکن است وجود زیر واحدGluR2 تشکیل کمپلکس گیرنده های AMPA با پروتئین های متراکم پس سیناپسی ویژه ای را افزایش دهد که این کمپلکس میتواند برای شروع واکنش های آبشاری ویژه ای که در اثر افزایش نفوذپذیری به کلسیم باعث مرگ سلولی میشوند، دارای اهمیت باشد (٣). ممکن است مقادیر مختلف بیان زیر واحدGluR2 تعیین کند که آیا یون های +Ca2 ورودی برای القای سمیت سلولی کافی هستند یا خیر (٣،١۶). علاوه بر یون های کلسیم ، فرضیه جالب دیگری نیز بیان میکند که ورود یون های +Zn2 از طریق گیرنده های KA.AMPA نفوذپذیر به یون های +Ca2 میتواند در آسیب های عصبی مشخصی دخالت داشته باشد، یا اینکه امکان دارد مرگ سلولی ایجاد شده به وسیله گیرنده های AMPA از طریق یک پروتئین داربستی مرتبط به این گیرنده ها به نام ۱-GRASP ایجاد شود (١۶،٣۵،٣۶). همانند گیرنده های AMPA، نقش گیرنده های کینات هم در سمیت تحریکی تحت الشعاع فعال شدن گیرنده های NMDA قراردارد و اطلاعات ناچیزی درباره اثرات سمیت عصبی مستقیم گیرنده های کینات در آسیب عصبی در دسترس است .

این فقط قسمتی از متن مقاله است . جهت دریافت کل متن مقاله ، لطفا آن را خریداری نمایید
wordقابل ویرایش - قیمت 8700 تومان در 25 صفحه
سایر مقالات موجود در این موضوع
دیدگاه خود را مطرح فرمایید . وظیفه ماست که به سوالات شما پاسخ دهیم

پاسخ دیدگاه شما ایمیل خواهد شد