بخشی از مقاله
چکیده:
امروزه یکی از مهم ترین مباحث در دارو رسانی ،استفاده از پیش داروها است. پیش داروهای اسید چرب میتوانند در بهبود فراهمی زیستی، عبوراز غشاهای بیولوژیکی و هدفمند شدن داروها نقش بسزایی داشته باشند. از این رو اسیدهای چرب به تنهایی مزایای ویژه ای از قبیل افزایش جذب دارو برای دارو رسانی هدفمند دارند. در این میان استفاده از اسیدهای چربی که جایگاه فعال مناسبی داشته باشند نقش موثری در طراحی و سنتز پیش داروها دارند. سنتز مزدوج شدگی اسید چرب به کورکومین با کمک واکنش های استری کردن برای گروههای هیدروکسیل و بوسیله واکنشگرهای - کربودی ایمید ها - برای کربوکسیل است. پیش داروهای چربی دوست کورکومین باعث افزایش طول اثر دارو و تسهیل در انتقال دارو می شوند؛ که نقش مهمی در بهبود و درمان بیماری هایی مثل آلزایمر و سرطان دارد.
واژه های کلیدی: پیش داروها، کورکومین، مزدوج شدگی ، چربی دوستی ، اسیدهای چرب
مقدمه
امروزه یکی از مهم ترین عوامل مرگ و میر در جهان سرطان و آلزایمر است. هرچند راهکارهای مختلفی برای درمان آنها در نظر گرفته شده است، اما اغلب این روشها نه تنها سلولهای سالم را تحت تاثیر قرار داده؛ بلکه منجر به مرگ یا آسیب زیاد به آن ها میشود . - 4-2 - در این بین استفاده از پیش داروها برای درمان آلزایمر و سرطان جایگاه ویژه ای به خود اختصاص داده است. پیش دارو یا Prodrug شکلی از دارو است که ممکن است از لحاظ فارماکولوژیکی فعال باشد ولیکن در بدن از طریق واکنشهای شیمیایی یا آنزیمی به داروی فعال تبدیل شود. ازاهداف اصلی طراحی پیش داروها میتوان به بهبود فراهمی زیستی، عبوراز غشاهای بیولوژیک ، افزایش طولاثر داروها، اختصاصی ترشدن اثر داروها در محل اثر، کاهش سمیت و عوارض جانبی دارویی، بهبود طعم و بو، پایداری و حلالیت دارو اشاره کرد.
مکانیسم تبدیل پیش دارو به دارو ممکن است قبل از جذب ، در هنگام جذب ، بعد از جذب و یا در محلاثردارو صورت گیرد. در تبدیل پیش دارو به دارو از مکانیسمهای شیمیایی یا آنزیمی استفاده میگردد. در سالیان اخیر پیشرفتهای مهمی در زمینه ساخت مشتقات زیست برگشت پذیر برای گروههای عاملی موجود در مواد دارویی به عمل آمده است . برای مثال ازاستری کردن برایگروههای هیدروکسیل و از واکنشگرهای کربودی ایمید ها برای کربوکسیل استفاده میگردد. بنابراین تحقیقات بسیار گسترده در همه علوم برای یافتن راههایی در راستای کاهش آثار این بیماری ها و افزایش میزان سطح درمان در حال انجام است. دارو رسانی به مغز با استفاده از پیش داروها از پیشرفت هایی است که در سال های اخیر مورد توجه محققان بوده است . - 7-5 - مزدوج کردن دارو، باید به ترکیبات زیست سازگار - Biocompatible - باشد. ارسال پیش داروها به مغز و عبور از غشای بیولوژیکی فعال مانند - سد خونی مغزی - و در نهایت آزاد سازی دارو در محل سلولهای سرطانی باید به گونه ای باشدکه نباید هیچ عوارض جانبی از خود نشان دهد .
کورکوومین - Curcumin - ترکیب گیاهی است که از ریزوم گیاه زردچوبه - CurcumaLanga - استخراج میشود. مطالعات بالینی نشان میدهند که این ترکیب در درمان و پیشگیری از بیماریهای التهابی از قبیل بیماریهای قلبیعروقی، آلزایمر، آرتریت روماتوئید، چاقی، دیابت نوع 2، سندرم متابولیک، پانکراتیت، سرطان، نارسایی مزمن کلیوی، آسم، برونشیت، بیماریهای نورودژنراتیو - بیماری هایی که با تخریب سلولهای عصبی همراهند - و اختلالات گوارشی موثر است، هم چنین در سلامت کبد، چشم و پوست نقش بسزایی داشته و ترمیم زخم را تسریع میکند.اما این ماده به دلیل حلالیت کم در آب و عبور کم آن از سد خونی- مغزی و در نتیجه ضعف در فراهمی زیستی آن در محیط بدن، نمی تواند به طور گسترده در درمان بیماریها استفاده شود. برای رفع این مشکل در بسیاری از تحقیقات از کانژوگه ی مواد زیست سازگار با کورکومین استفاده نموده اند.
یکی از این تحقیقات پژوهشی، مزدوج کردن با اسید چربها است که میتواند با کورکومین نیز مزدوج شود. یکی از این اسیدچربهایی که میتواند برای این منظور استفاده شود، استاریک اسید است که به علت خاصیت زیست سازگاری در داروسازی و پزشکی کاربرد فراوانی دارد. اسیدچرب استاریک اسید از دو بخش متشکل شده است. یک بخش، عامل هیدروفیل که دارنده ی گروه عاملی کربوکسیک اسیدی است و بخشدیگر، دنباله ی لیپوفیلی آن است که از زنجیره ی هیدروکربنی اشباع است.فراهمی زیستی این ترکیب پایین است، با این حال با سرعت بالایی با اسید چربها کانژوگه شده و جذب می شود و به مقدار کافی در اختیار مغز قرار میگیرد. مطالعات نشان داده اند که کورکومین به دلیل جذب ضعیف و سوخت و ساز سریع آن در دیواره روده و کبد قابلیت دسترسی بیولوژیکی بسیار پایینی دارد. بنابراین، یکی از رویکردهای قابل ملاحظه این است که از مواد مناسب زیست تخریب پذیر برای زیست مزدوج کردن با کورکومین برای افزایش جذب سلولی خود استفاده کنند . - 8 - در این مقاله، ما به سنتز پیش داروی چربی دوست کورکومین به منظور افزایش جذب سلولی آن خواهیم پرداخت.
بخش تجربی لوازم و دستگاه هامواد و روش ها
طیف مادون قرمز Jasco 6300 FT-IR spectrometer - قرص - KBR اندازه گیری شد. H1 و C13 طیف NMR با طیف سنج BRUKER Spectrospin در 250 و 62/5 مگاهرتز مورد سنجش قرار گرفتند. طیف پرتو جذبی UV-Vis در - Analytical - آماده شد.:DCC - ان،ان-دی سیکلو هگزیل کربودی ایمید - - بهانگلیسی: - N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide ،-4 : DMAPدیمتیلآمینوپیریدین - به انگلیسی:-4 - Dimethylaminopyridine، Na2SO4 بدون آب ، سیلیکاژل،اسید هیدوژن کلرید %37 ،اتانول و دی کلرو متان و تمامی مواد شیمیایی و حلالهای در این تحقیق از شرکت مرک خریداری شده و بدون خالص سازی مجدد مورد استفاده قرار گرفته اند.
سنتز:
استاریک اسید و کورکومین با استفاده از واکنش استری کانژوگه شدند. 1 - میلی مول - استاریک اسید، 1/1 - میلی مول - DCC و به مقدار کاتالیزوری 0/1 - میلی مول - از -4دی متیل آمینوپیریدین - DMAP - در 10 - میلی لیتر - محلول دی کلرو متان واکنش میدهند و با اضافه 0/5 - میلی مول - از کورکومین در دمای اتاق تحت شرایط همزن مغناطیسی به مدت 24 ساعت قرار می گیرند. N، -Nدیسیکلو هگزی اوره - DHU - با استفاده از فیلتر خارج می شود و با اضافه کردن 10 - میلی لیتر - اسید کلریک اسید 0/1 نرمال و جدا سازی - DMAP - که در فاز آبی باقی مانده است را با قیف دکانتر خارج میکنیم. سپس با اضافه کردن سولفات سدیم بی آب به فاز آلی و فیلتر سولفات سدیم، محصول ناخالص جدا سازی شد. در نهایت حلال محصول تحت خلا کاهش مییابد و با استفاده از روش کروماتوگرافی - پلیت - با حلال اتیل استات-پترولیم اتر محصول را خالص سازی می کنیم. تمام این ترکیبات جدید از داده های طیفی آنها مشخص شده اند.
نتایج و بحث
مخلوط استاریک اسید با DCC و DMAP و کورکومین در دمای اتاق، مشتق مزدوج شدگی اسید چرب استاریک اسید با کورکوومین را تولید میکند.طیف IR - شکل - 1 با توجه به طیف نشان داده شده، به ترتیب - استاریک اسید- کورکومین-استاریک اسید مزدوج شده با کورکومین به صورت ناخالص- استاریک اسید مزدوج شده با کورکومین به صورت خالص - ؛ پیک مشاهده شده در ناحیه cm-1 1695 مربوط به ارتعاشات کششی کربونیل - c=o - استاریک اسید است در مزدوج شدگی آن این ارتعاشات تبدیل به اتعاشات استری شده است که در ناحیه 1763 cm-1 در طیف مربوط به استری مشاهده میشود.
از دیگر مشخصه های استری شدن می توان به پیکهای ناحیه 1087 cm-1 و1383 که مربوط به - c-o - کششی است اشاره کرد. از مشخصات اثبات این مزدوج شدگی میتوان از کاهش شده پیک - OH - کششی در ناحیه 3360 cm-1 مربوط به کورکومین که در مزدوج شدگی از شدت آن کاسته شده است اشاره نمود. دلایل خالص بودن مزدوج شدگی همان طور که در طیف مربوط به سنتز ناخالص مشاهده میکنید وجود پیک های - DHU - - دیسیکلوهگزیلاوره - که در آن وجود پیکهای 3340 cm-1 که - NH - را در ترکیب ثابت میکند. بدین ترتیب با انجام فرایند خالص سازی حذف پیک در ناحیه cm-1 3340 را مشاهده نمیکنیم.
