بخشی از مقاله
چکیده
سرطان پروستات یکی از رایجترین بدخیمی های توموری در مردان و پنجمین علت مرگ ناشی از سرطان در دنیا است. روش اولیه برای تشخیص سرطان پروستات آزمایش آنتی ژن اختصاصی پروستات - PSA - است ، اما این مارکر سرمی با محدودیت های همچون حساسیت و اختصاصیت پایین همراه است. برای غلبه بر این محدودیت ها نیاز به جایگزینی یا حداقل بهبود کارایی تست PSA با بیومارکرهای جدید است.
miRNA ها گروهی از RNA های کوچک غیر کد کننده هستند که نقش مهمی در کنترل بیان ژن پس از رونویسی دارند و مطالعات اخیر نشان دادهاند که برخی از آنها در سرطان پروستات به طور غیر طبیعی بیان میشوند. در این مقاله ما به صورت خلاصه کاربرد miRNA ها را در تشخیص و پیش بینی سرطان پروستات بررسی کرده-ایم.
این مطالعه به طور وسیع پروفایل بیانی miRNA ها را در سرطان پروستات، شامل miRNA های بیان شده در بافت توموری و miRNA های پایدار در گردش ، در مایعات زیستی را فراهم می کند. بر اساس مطالعات اخیر miRNA ها ارزش تشخیصی بالقوه ای در بیماران با سرطان پروستات دارند. اگرچه هنوز به مطالعات بیشتری جهت شفافسازی عملکرد و نحوه تنظیم آنها طی فرایند های تومور زایی نیاز است.
مقدمه
سرطان پروستات یک مشکل عمده سلامتی مردان در جهان است. حدود یک میلیون مورد در هر سال تشخیص داده می شود. این بدخیمی دومین سرطان شایع در مردان در سراسر جهان و پنجمین علت مرگ ناشی از سرطان است
در کشورهای توسعه یافته بیش از 80 درصد موارد سرطان پروستات در مرحله اولیه تشخیص داده میشود و این زمانی هست که اغلب بیماری می تواند توسط روشهای درمانی موضعی مانند پرتودرمانی درمان شود .
حدود سی سال پیش کشف آنتی ژن اختصاصی پروستات - PSA - مسیر تشخیص سرطان پروستات را متحول کرد. تست سرمی - PSA - در حال حاضر رایج ترین برنامه غربالگری و نظارت بر سرطان پروستات است. شواهد به نفس آمده در مطالعات بالینی متعدد نشان میدهد که آزمایش PSA ممکن است تشخیص زودهنگام سرطان پروستات را بهبود بخشد اما دارای اشکالات و محدودیتهای قابل توجهی در تشخیص است 3 - و. - 4 علاوه بر این پیشرفت های اخیر در توسعه داروهای سرطان پروستات ضرورت وجود مارکرهای زیستی جدید را که در تصمیم گیریهای درمانی به کار آیند مطرح کردهاند. شناسایی نشانگرهای زیستی سرطان که می توانند از طریق یک روش غیر تهاجمی مثلا در یک نمونه خون یا ادرار تعیین شوند از اهمیت ویژه ای برخوردار است که از این نشانگرهای زیستی اغلب به عنوان نشانگرهای زیستی در گردش یاد میشود
در سال 2002 برای نخستین بار همراهی miRNAها با بدخیمی در لوکمیای CLL گزارش شد. مطالعات سیتوژنتیکی نشان داد که ناحیه کروموزومی 13q14 در نیمی از بیماران دچار حذف میشود. مطالعات بعدی نشان داد که این ناحیه حاوی دو ژن کدکننده miRNA است - . - 6 همچنین در سال 2008 سه مطالعه مستقل نشان داد که miRNAهای مرتبط با تومور به داخل گردش خون و پلاسمای انسان به صورت نسبتا پایدار آزاد میشوند
علاوه بر این اخیرا cell-free miRNAs در داخل سایر مایعات زیستی یافت شدهاند miRNA . - 10 - ها مولکول های RNA غیر کد کننده تک رشته ای کوتاهی با طول حدود 18 - 22 نوکلئوتید هستند که از طریق کنترل بیان ژن های مختلف به عنوان تنظیم کننده های اصلی گستره وسیعی از فرآیندهای زیستی شامل تمایز سلولی تکثیر و آپوپتوز عمل میکنند
مشخص شده است که الگوهای بیان miRNAها در سرطان بسته به نوع بافت می توانند تغییر کنند و این تغییر بیان می تواند حاوی اطلاعاتی در مورد وضعیت بیماری و پاسخ به درمان باشد . - 12 - این مفهوم توجه تعداد زیادی از محققان را در سال های اخیر به منظور استفاده از miRNAها جهت تشخیص، پیش آگهی و پیش بینی انواع مختلفی از سرطان از جمله سرطان پروستات به خود جلب کرده است. در این مطالعه ما به طور خلاصه کاربرد miRNAها را در تشخیص و پیش بینی سرطان پروستات به همراه پیشنهاد کاربرد بالینی آنها ارائه میکنیم.
تاریخچه کشف miRNAها
این مولکول های کوچک غیر کد کننده نخستین بار در سال 1993 به عنوان یک گروه RNAها شناخته شده اند. Lin-4 اولین miRNA است که در Caenorhabditiselegans کشف شد و نشان داده شد که lin-14 یکی از اهداف این miRNA است. سپس در سال miRNA 2005های زیادی در ژنوم انسان کشف شدندتقریباً. تمام کروموزوم های انسانی حاوی ژن برای miRNA هستند. اینها در تنظیم شمار زیادی از فرآیندهای بیولوژیکی مانند تمایز، تکثیر، آپوپتوز و پاسخ به استرس درگیر هستند . - 13 - مشخص شده است که حدود 60 درصد از نواحی کدینگ ژنی تحت تنظیم miRNAها قرار می-گیرد
مکانیزم مولکولی سنتز miRNAها
miRNAها به عنوان تنظیم کننده های بعد از رونویسی بیان ژن را تحت تأثیر قرار می دهند. تولید miRNAها طی چند مرحله صورت میگیرد. ابتدا miRNAها در هسته سلول از روی نواحی بین ژنی یا درون ژنی به وسیله آنزیم RNA پلیمرازII به فرمPrimary mirna که ساختارهای طویل سر سنجاقی هستند، رونویسی میشوند. در ادامه این Pri-miRNAها در هسته به وسیله آنزیم RNase3 به نام Drosha و پروتئین متصل شونده به Ran دو رشته ای، تحت عنوان Pasha به ساختارهای ساقه و لوپ با طول تقریبی 100 نوکلئوتید که pre-miRNA نامیده می شوند، شکسته میشوند.
Pre-miRNAها سپس به وسیله پروتئین انتقال دهنده Exportin5 از هسته به سیتوپلاسم منتقل میشوند و در سیتوپلاسم توسط آنزیم اندونوکلئاز سیتوپلاسمی به نام Dicer به الیگونوکلئوتیدهای 18 تا 22 بازی دو رشته ای شکسته میشوند . - 15 - بعد از جدا شدن دو رشته از هم یکی از رشته ها به عنوان مولکول miRNA بالغ عمل کرده و به کمپلکس RISC ملحق می شود و تشکیل کمپلکس ریبونوکلئوپروتئینی میدهد. این در حالی است که رشته دیگر اغلب تجزیه می شود و یا نقش عملکردی را در تنظیم miRNA ایفا می کند
کمپلکس RISC از طریق اتصال کامل و یا ناقص با miRNA هدف خود عمل کرده و تخریب یا ممانعت از ترجمه را باعث می شود. مکانیزم جلوگیری از بیان ژن توسط mRNA-RISC به واسطه ایجاد جفت باز بین miRNA بالغ متصل به آرگونات و نواحی مکمل با انتهای 3-UTR مولکول mRNA میباشد. اتصال کمپلکس RISC باعث میشود mRNPهای متصل به mRNA به دومنهای متراکم سیتوپلاسمی به نام اجسام P متصل شوند، که این مکانها جایگاه تخریب RNA هستند
