دانلود مقاله آدنوکاسینوم معده

الف) بیان مسأله
از نظر تاریخی آدنوکاسینوم معده یکی از علل عمده مرگ و میر ناشی از سرطان درجهان بوده است. در سال ۱۹۳۰ سرطان معده علت عمده مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده درمیان مردان و سومین علت در زنان بود. خوشبختانه از زمان پایان جنگ جهانی دوم و بدنبال یک روند جهانی بویژه در کشورهای توسعه یافته بروز سرطان معده بطور مداوم در حال کاهش است و شاید بتوان گفت که هیچ بیماری بدخیمی را نمی‌توان یافت که چنین سیر روبه کاهشی را طی کرده باشد.تا سال ۱۹۸۰، این سرطان هنوز هم علت عمده مرگ و میر ناشی از سرطان در جهان به شمار می‌رفت.

در سال ۱۹۹۶ سرطان معده بعنوان دومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان- با ۶۲۸۰۰ مرگ در سال- باقی بود. در سال ۱۹۹۷ سرطان معده هشتمین علت مرگ ومیر ناشی از سرطان در ایالات متحده محسوب شد. چرا که در این سال ۲۲۸۰۰ مورد جدید سرطان تشخیص داده شد که باعث مرگ ۱۴۰۰۰ نفر گشت و حدود ۸/۱ بیلیون دلار هزینه برای مراقبتهای بهداشتی در پی داشت.۳

سؤالی که در اینجا مطرح است آنست که چرا علیرغم روند روبه کاهش جهانی در برروز سرطان معده این سرطان همچنان بیرحمانه مبتلایان خود را از میان برمیدارد؟ پاسخ آنست که متأسفانه سرطان معده در زمان تشخیص، اغلب پیشرفته است و میزان بقای ۵ ساله بیماران کمتر از ۱۰ درصد است.(۷٫۶)
لذا آشکارا درمی‌یابیم که با شناخت عوامل خطرساز( Risk factors ) و ضایعات پیش سرطانی (precancerous lesions ) و غربالگری مناسب بیماران می‌توان این سرطان کشنده را بسیار زودتر تشخیص داده و همچنانکه میزان بروز این سرطان روبه کاهش است میزان کشندگی آن را نیز کاهش دهیم.

یکی ازعوامل خطرزایی که در ایجاد سرطان معده مطرح است، باکتری مارپیچی به نام هلیکوباکترپیلوری (Helicobacter pylori ) است که از سوی سازمان بهداشت جهانی(WHO ) بعنوان یک سرطانزای کلاس ۱ دسته‌بندی شده است. مطالعات فراوانی انجام شده است و مطالعات بسیار دیگری در دست انجامند تا نشان دهند این باکتری عامل ایجاد ضایعات پیش سرطانی است و با ریشه‌کن ساختن این عفونت، می‌توان گامی اساسی در پیشگیری از وقوع سرطان معده برداشت. در ادامه بیان مسأله، با سرطان معده و ضایعات پیش سرطانی معده و باکتری هلیکوباکتر پیلوری بیشتر آشنا خواهیم شد.

* ادنوکارسینوم معده؛ اپیدمیولوژی*
سرطان معده تنوع جغرافیایی مشخصی دارد . بطوریکه بالاترین میزان شیوع در شرق
دور مشاهده شده است. از نظر میزان بروز سرطان معده در جهان، ژاپن در رده نخست قرار دارد و از نظر میزان مرگ و میر ناشی از سرطان معده، کشورهای کره جنوبی، کاستاریکا، جمهوریهای شوروی سابق و ژاپن به ترتیب در رده‌های اول تا چهارم جهان قرارگرفته‌اند. آمریکای شمالی. استرالیا، اروپای غربی و آفریقا مناطق با بروز کم به شمار میآیند.(۳)

در ایالات متحده اغلب بیماران از نظر سنی بین ۶۵ تا ۷۴ سال سن داشته‌اند. متوسط سنی در زمان تشخیص در مردان ۷۰ سالگی و در زنان ۷۴ سالگی است. میزان مرگ و میر سرطان معده برای مردان ۱/۶ در هر۱۰۰۰۰۰ نفر و در زنان ۸/۲ در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر بود ( بین سالهای ۹۲ تا ۱۹۹۶). درکشورهای بامیزان بروز بالای سرطان معده، سن زمان تشخیص حدود یک دهه زودتراست. این مسأله شاید به خاطر غربالگری بهتر در این کشورهاست. همانند میزان سرطان معده زودرس (

Early Gastric cancer ) که درشرق دور بطور مشخصی بالاتر از کشورهای غربی است. وقتی سرطان معده افراد جوان را درگیر می‌کند نسبت مرد به زن نزدیک به یک است. همچنین در این حالت درگیری افراد با گروه خونی A برتری داشته، یک تاریخچه خانوادگی سرطان نیز وجود دارد و نسبت سرطان معده از نوع منتشر(Diffuse ) بالاتر از نوع روده‌ای(Intestinal ) است.(۲)

از دهه ۱۹۶۰ میزان مزگ و میر ناشی از سرطان معده در جمعیت سیاهان آمریکا نزدیک به دو برابر سفید پوستان شده است. همچنین خطر ابتلا به سرطان معده در آمریکایی‌های بومی و هیسپانیک ( Hispanic) دو برابر سفیدپوستان است. بر طبق مطالعات متعددی این تفاوت در میزانهای مرگ و میر ممکن است بیانگر این نکته باشد که میزانهای مرگ و میر سرطان معده با کاهش سطح اجتماعی- اقتصادی افزایش می‌یابند. اما با آماری که اخیراً مرکز ملی مطالعات

سرطان ایالات متحده منتشر نمود، وادار می‌شویم کمی پیرامون این نظریه بیشتر تأمل و تحلیل نمائیم. چرا که این مرکز اعلام کرد که پراکندگی قومی بیماران سرطان معده از پراکندگی قومی مندرج در سرشماری ملی، انحراف چندانی ندارد. بطور مثال آمریکایی‌های آفریقایی تبار، ۵/۱۲ درصد بیماران سرطان معده را تشکیل می‌دهند و همچنین در سرشماری ملی، ۵/۱۲ درصد جمعیت ملی، آمریکایی‌های آفریقایی تبار می‌باشند!!(۳)

از نظر جنسیت، میزان سرطان معده در مردان سیاهپوست وسفیدپوست نزدیک به دو برابر زنان است و این واقعیت در سرتاسر جهان دیده می‌شود.
در ایالات متحده، پراکندگی سرطان معده در داخل معده بدین صورت است: ۳۹ درصد در یک سوم پروگزیمال ، ۱۷ درصد در یک سوم میانی ، ۳۲ درصد در یک سوم دیستال و ۱۲ درصد درگیری تمام معده. ۳ و ۶کاهشی که در چند دهه اخیر در میزان بروز سرطان معده بوقوع پیوسته است، ابتدائاً تا روی کاهش سرطان معده در دسیتال مؤثر بوده است؛ مطالعات احیر مطرخ می کنند که میزانهای سرطان معده در ناحیه کاردیا ثابت باقی مانده است و میزانهای سرطان در محل اتصال معده به مری( e.g. junction ) از سال ۱۹۷۰ در حال افزایش بوده است. (۳)

* آدنوکارسینوم معده ؛ اتیولوژی*
سرطان معده را می‌توان به دو زیر گروه پاتولوژیک کاملاً جدا از هم تقسیم کرد که نماهای اپیدمیولوژیک و پیش‌آگهی متفاوتی از هم دارند. در نوع منتشر سرطان معده (Diffuse type )، تمایز (Differentiation ) بسیار اندک است و باعث محو ساختمان غددی معده می‌شود. این نوع سرطان معده در سراسر جهان شیوع مشابهی دارد و در سنین پائین‌تر روی می‌دهد و با پیش‌آگهی بدتری همراه است. نوع روده‌ای سرطان معده(Intestinal type ) باعث تشکیل ساختمان های لوله‌ای شبیه به غده(gland like tubular structures) می‌شوند که مشابه غدد روده‌ای است. این شکل از سرطان ارتباط بیشتری با عوامل خطرساز غذایی و

محیطی دارد و بیشتر در مناطق با بروز بالای سرطان معده اتفاق می‌افتد و این نوع سرطان معده است که در حال حاضر در تمام جهان روبه کاهش است. درحال حاضر تصور بر این است که ابتلا به شکل روده‌ای سرطان معده، یک روند چند پله‌ای (multistep process ) است. همانطوریکه در پاتوژنر سرطان روده بزرگ(colon cancer )، مخاط طبیعی کولون بطور متوالی به اپی‌تلیوم هیپرپرولیفراتیو تغییر شکل می‌یابد و بدنبال آن، آدنوم زودرس، ادنوم دیررس و کارسینوم بوجود می‌آید. در سرطان کولون، هر پله از تغییرات، با جهش در یک ژن

اختصاصی همراهی دارد.
بحث بر روی اینکه پاتوژنر نوع روده‌ای سرطان معده یک روند چند پله‌ای است، با مشاهده» گاستریت‌آتروفیک« و» متاپلازی روده‌ای« (Atrophic gastritis& Intestinal Metaplasia ) تقویت شد. چرا که اینها هر دو با بروز بالایی در بیماران مبتلا به نوع روده‌ای سرطان معده و نیز در کشورهای با میزان بروز بالای سرطان معده یافت شدند۳٫( جداول ۳-۶۷ و ۴-۶۷ )۴ مدل چند پله‌ای پاتوژنز سرطان معده بطور وسیعی توسط »کورا « ( Correa ) و همکارانش بسط و توسعه داده شد و این اصل مورد قبول قرار گرفت که» مراحل گذرایی از تغییرات پیش سرطانی وجود دارند که نهایتاً منجر به ایجاد سرطان معده می‌شوند« ۲(۳)( شکل ۳-۴۴ )۲ (۲)

نخست عواملی مانند عفونت هلیکوباکترپیلوری و یا تماس با سموم( رژیم پرنمک غذایی، غذای مانده، نمکهای صفراوی) می‌توانند سبب ایجاد گاستریت فعال مزمن می‌شوند. در برخی از این بیماران این روند التهابی منجر یه ایجاد گاستریت آتروفیک می‌شود (گاستریت آتروفیک یعنی گاستریت همراه با فقدان بافت غده‌ای).( بدنبال آن، متاپلازی روده‌ای، دیسپلازی، سرطان معده زودرس(EGC ) و عاقبت سرطان معده پیشرفته ایجاد خواهد شد.تصور بر این است که تمام مراحل پیش از دیسپلازی بادرجه بالا(High-grade Dysplasia ) بالقوه قابل برگشت هستند.

با این حال هنوز برخی مسائل مورد اختلاف هستند. برخلاف سرطان کولون، ژنهایی که
هر مرحله از این پیشرفت را کد می‌کنند، هنوز بطور دقیق مشخص نشده‌اند. مراحل پیش از بدخیمی در سرطان معده در مقایسه با سرطان کولون به آسانی و از طریق اندوسکوپی برای مطالعات آینده‌نگر قابل شناخت نیستند و بسیاری از سرطانهای معده بسیار نامتجانس هستند. بطوریکه از درصد بالایی سلولهای

استرومایی طبیعی تشکیل شده‌اند که ممکن است آنالیز ژنتیکی را مغشوش نماید. این مسائل باعث می‌شوند که توصیف زمان‌بندی جهش‌های ژن اختصاصی در سرطان معده با دشواری بیشتری مواجه ‌گردد. در ضمن، درحال حاضر این مسأله نامشخص باقی مانده است که آیا شکل منتشر سرطان معده از یک روند مشابه پیشرفت هیستوپاتولوژیکی تبعیت می‌کند۳٫

نقش ژنتیک دراتیولوژی آدنوکارسینوم معده
پیشرفتهایی در فهم ما از تغییرات ژنتیکی مورد وقوع درسرطان معده ایجادشده است که بیشتر در نوع روده‌ای است .ژنی که بیشترین توجه به آن معطوف است ژن سرکوبگرتومور p53 (p53 tumor suppressor Gene) است.جهش در این ژن در سرطان معده شیوع بالایی دارد( ۳۸ تا ۷۱ درصد). به علاوه، بر جهش در p53 به میزان ۳۸درصد در متاپلازی روده‌ای و ۵۸ درصد در دیسپلازی معده وجود دارند و شاید جهش در ژن p53 اتفاقی زودرس در پاتوژنز سرطان معده باشد. در

مطالعاتی که برروی موشهای دارای ژن p53 همی‌زیگوس انجام شد، مشاهده گردید که این موشها در مقایسه با موشهای وحشی پاسخ فزاینده تکثیری دربرابر عفونت هلیکوباکترپیلوری نشان می‌دهند. عموماَ این تکثیر فزاینده با خطر فزاینده ابتلا به سرطان معده همراهی و هماهنگی دارد. البته فقدان p53 نشان نمی‌دهد که پیش‌آگهی بدتری در بیماران مبتلا به سرطان معده( نوع روده‌ای) بوجود بیاید. بانگاه به همه این مسائل پیش‌بینی می‌شود که غیر فعال شدن ژن p53 در پاتوژنز زودرس سرطان معده مهم باشد.

ژن دیگری که در پاتوژنز آدنوکارسینوم معده مطرح است، ژن APC است. جهش در این ژن با پولیپوز آدنوماتوس خانوادگی(FAP ) همراهی دارد و از اتفاقات زودرسی است که در پاتوژنز سرطان کولورکتال رخ می‌دهد. واقعیت این است که بیماران مبتلا به FAP حدود ده برابر بیشتر از جمعیت عمومی در معرض خطر ابتلا به سرطان معده می‌باشند و این نکته از نقش ژن APC در پاتوژنز برخی اشکال سرطان معده حمایت می‌کند. جهش ژن APC در حداکثر ۲۰ درصد از سرطانهای معده تک‌گیر(sporadic ) و آدنومهای معده‌ای بوقوع می‌پیوندد. بویژه در سرطانهای روده‌ای با تمایز خوب تا حد ۶۰ درصد هم از این جهش وجود دارد.
ژنهایی که ورود به چرخه سلولی را مهار می کنند(p27,p16 ) مشخصاً در حدود نیمی از سرطانهای معده کاهش بروز داشته‌اند. فقدان بروز p27 با یک پیش‌آگهی خیلی بد در سرطان معده همراه است. فقدان بروز p16 با کارسینوم بسیار کم تمایز یافته‌(poorly differentiated ) همراهی دارد؛ ولی با پیش‌آگهی بیمار هماهنگی ندارد. مشکل است که بتوان اهمیت کلی p27 وp16 را در پاتوژنز سرطان معده در زمان فقدان جهش‌های واضح معلوم کرد.
شماری از ژنهای دیگر گزارش شده‌اند که در سرطان معده، جهش یافته یا سرکوب می‌شوند. با اینحال چون اهمیت نسبی آنها در پاتوژنز سرطان معده چندان معین نیست از ذکر آنها خودداری میگردد.
از سوی دیگر، بروز بیش از حد عوامل مشهور رشد در سرطان معده مشاهده شده است. VEGF عامل رگساز شناخته شده‌ایست که باعث رگسازی جدید(neovascularization) در تومور می‌شود و عمدتاَ خطر تهاجم و متاستاز را بالا می‌برد. VEGF در نزدیک به ۵۴درصد سرطانهای معده، بروز بیش از حد دارد و با خطر فزاینده متاستاز به غدد لنفاوی و کبد و نیز عود بیماری همراهی دارد. میزان سرمی افزایش یافته VEGF بطور مشخصی با نتایج وخیم همراهی داشته است. بنابراین به نظر می‌آید که ممکن است VEGF در ایجاد سرطان معده ایفای نقش کند. همانطور که نقش آن در شماری از سرطانهای دیگر بر ما مسلم است.

اطلاعات راجع به نقش ژنتیک در ایجاد نوع منتشر سرطان معده کامل نیستو جهش در ژن E-cadherin مرتبط با ایجاد این نوع از سرطان معده برآورده شده است. مطالعات نشان می‌دهند که سرکوب این ژن سرکوبگر تومور در ۵۱ درصد از موارد سرطان به وقوع می پیوندد که درصد بالایی از این موارد نوع منتشر سرطان معده هستند بعلاوه بروز کم این ژن با میزان فزاینده متاستاز به غده لنفاوی همراهی دارد ومیزان زنده ماندن را می‌کاهد تصور می‌شود که کاهش بروز این ژن باعث جداشدن سلولهای سرطانی از زمینه سلولیشان می‌شود و مهاجرت و تهاجم سلولهای سرطانی معده را ازدیاد می‌بخشد.

بطور خلاصه غیر فعال شدن یا سرکوب شدن چندین ژن سرکوبگر تومور و فعالیت چندین ژن راه‌انداز رشد پاتوژنز سرطان معده دخیل و مهم هستند. درحال حاضر، زمان‌بندی دقیقی از تغییرات ژنی در رابطه با پیشروی سرطان معده وجود ندارد و بر ما ناشناخته مانده است.۳

* عوامل خطرساز آدنوکارسینوم معده*
همچنانکه درمورد اغلب بدخیمی‌ها نیز مطرح است، هر دو عامل ژنتیک و محیط نقش مهمی را در پاتوژنز سرطان معده بازی می‌کنند. اخیراً مطالعه‌ای برروی دوقلوها در اسکاندیناوی به این نتیجه رسیده‌‌است که خطر نسبی ایجاد سرطان معده در دوقلوهای تک‌تخمکی برابر ۹/۹ و در دوقلوهای دو تخمکی برابر ۶/۶ بوده است و این مسأله را مطرح می‌سازد که هر دو عامل ژنتیک و محیط در پاتوژنز سرطان معده دخیلند . این مطالعه بعداً حساب کرد که عوامل قابل توارث در ۲۸ درصد سرطانهای معده شرکت داشته‌اند؛ درحالیکه عوامل محیطی تسهیم شده(shared ) در ۱۰ درصد و عوامل محیطی تسهیم نشده در ۶۲ درصد سرطانهای معده شرکت داشته‌اند.( جدول ۴-۴۴)۳

الف) تاریخچه خانوادگی
گفته می‌شود که عوامل قابل توارث در حدود یک سوم سرطانهای معده شرکت دارند. پس عجیب نیست که در بستگان درجه اول مبتلایان به سرطان معده، دو تا سه برابر افزایش در خطر نسبی ایجاد سرطان معده وجود دارد. در بستگان درجه اول یک بیمار سرطان معده، بیشتر شکل منتشر این سرطان دیده می‌شود و ایجاد سرطان در سنین پائین‌تری رخ می‌دهد. بطورکلی ۱۰ درصد بیماران سرطان معده دسته‌بندی خانوادگی را نشان می‌دهند. تاریخچه خانوادگی یک خطر مستقل برای سرطان معده محسوب می‌شود.

افرادی که تاریخچه خانوادگی، سرطان معده را دارند، بیشتر مبتلا به گاستریت آتروفیک( ۳۴ درصد در برابر ۵درصد حالت عمومی) در محیط آلوده به هلیکوباکترپیلوری می‌شوند. همچنین سندرمهای مشخص سرطان خانوادگی، خطر ایجاد سرطان معده را می‌افزایند. بیماران مبتلا به FAP دارای طیف شیوع آدنوم معده از ۳۵ تا ۱۰۰ درصد هستند و FAP عامل خطرسازی است که خطر ابتلای بیماران آن به سرطان معده حدود ده برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. و به خاطر خطر فزاینده ابتلا به سرطان معده که همراه با این بیماری دیده می‌شود، در حال حاضر توصیه می‌‌شود، که این بیماران هر سه تا پنج سال با اندوسکوپی غربالگری ‌شوند. قابل توجه اینکه گزارش شده است که بیماران FAP می‌توانند متبلا به سرطان معده برخاسته از پولیپها پایه‌دار شوند.
Table 44-4
Risk factors for Gastric admenocarcinoma
Definite /Surviellance Suggested
– Familial adenomatous polyposis(FAP)
– Gastric adenoma
– Dysplasia
Definite
– Helicobacter pylori infection
– Chronic Atrophic gastritis

– Intestinal Metaplasia
– Hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC)
– Postgastrectomy
– First degree relative with gastric cancer
Probable
– Peutz-Jeghers Syndrome
– Smoking

– Low Aspirin intake
– High Salt intake
– Low intake of fresh fruits and vegetables
– Pernicious Anemia

– Low ascorbate intake
Possible
– Low socioenomic status
– Menetrie’s disease
– Gastric Ulcer
Questionable
– High intake alcohol
– Hyperplastic/fundic polyps

بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال غیر پولیپوزی ارثی(HNPCC ) تقریباً ۱۱ درصد شانس ابتلا به سرطان معده را دارند و غالباً سرطان معده در اینها از نوع روده‌ایست و متوسط سنی در زمان تشخیص، ۵۶ سالگی است و میزان بقای ۵ ساله اینها، ۱۵ درصد می‌باشد. بیماران مبتلا به » پولیپوز جوانان« بین ۱۲ تا ۲۰ درصد بروز سرطان معده درخانواده‌های آمریکایی متعددی دارند.۳

ب) علل محیطی
۱) هلیکوباکترپیلوری: در قسمت آشنایی با هلیکوباکترپیلوری بطور مفصل راجع به این عفونت صحبت خواهد شد.
۲) رژیم غذایی: عوامل غذایی متعددی بعنوان عوامل خطرساز سرطان معده در نظر گرفته شده‌اند. قطعاً یکی از دلایل کاهش میزانهای مربوط به سرطان معده، افزایش استفاده از سیستمهای انجماد نظیر یخچال و فریزر است. در نتیجه، استفاده از میوه‌ها و سبزیجات تازه، افزایش یافته و استفاده از غذاهای نمک سود و مانده کاسته شده است. دماهای پایین میزان آلودگی‌های میکروبی، قارچی و غیره را در غذاهای تازه می‌کاهد و تشکیل نیتریت توسط میکروبها را کم می‌کند.
توجهات فراوانی به تأثیرات دریافت بالای نیترات معطوف شده است. وقتی نیتراتها بوسیله باکتریها یا ماکروفاژها به نیتریت احیا می‌شوند، می‌توانند با سایر مواد

نیتروژندار واکنش داده و ترکیبات N – نیتروز را ایجاد کنند که این ترکیبات بعنوان میتوژن و سرطانزا شناخته شده‌اند. اگر چه مطالعاتی که سعی در یافتن ارتباط میان مواجهه با N – نیتروز خطر سرطان معده داشتند، قطعیتی نشان نداده‌اند. شاید بدین خاطر که دریافت نیترات الزاماً با نیتروزاسیون همراه نیست. اخیراً یک

مطالعه کوهورت گسترده برروی ۱۲۰۸۵۲ مرد از نژاد داچ(Dutch )در مدت ۳/۶ سال نتوانست ارتباط خطر افزایش یافته سرطان معده با دریافت نیترات را نشان دهد. علیرغم اینکه از نظر تئوری، نیترات‌ها برای معده سرطانزا محسوب می‌شوند، اهمیت کلی دریافت غذایی نیترات در پاتوژنز سرطان معده انسانی، نامعلوم باقی است.

عامل غذایی دیگری که در ایجاد سرطان معده مد نظر است، غذای پرنمک است
( غذاهای نمک‌سود یا دودی، برخی سس‌ها، ماهی و گوشت خشک شده یا نمک سود شده). دریافت نمک زیاد با افزایش میزانهای گاستریت آتروفیک در انسانها و حیوانات و در حضور عفونت هلیکوباکترپیلوری همراهی دارد. همچنین سرطانزایی غذاهای نیتروزدار را در مدلهای حیوانی افزایش می‌دهد .درمطالعات مورد- شاهدی انسانی، در جمعیتهایی که دریافت غذایی نسبتاً بالای نمک داشتند، ۵۰ تا ۸۰ درصد افزایش خطر سرطان معده مشاهده گردید. بعداً معلوم شد که خطر نسبی ایجاد سرطان معده در این گروه از بیماران حدود دو برابر است. پس غذاهای پرنمک زمینه‌ساز ایجاد سرطان معده به نظر می‌آیند.

به کرات بیان شده است که مصرف فراوان میوه‌های تازه وسبزیجات خام، با یک کاهش ۳۰ تا ۵۰ درصدی درخطر سرطان معده، از وقوع این سرطان جلوگیری می‌کنند. در یک مطالعه کوهورت برروی ۱۱۹۰۷ ژاپنی مقیم هاوایی معلوم شد که نسبت خطر(Risk ratio ) در کسانی که هفت بار یا بیشتر در هفته میوه مصرف می‌کنند، برابر با ۶/۰ است. تصور بر این است ک اثر محافظتی میوه‌ها و سبزیجات ممکن است ثانویه به افزایش مصرف ویتامین‌های آنتی‌اکسیدان باشد.

این آنتی‌اکسیدانها باعث امحاء رادیکالهای آزاد شده و آسیب DNA ناشی از رادیکالهای آزاد فعال را می‌کاهند. آکسوربات به میزان ۳۰ تا ۶۰ درصد باعث کاهش خطر ابتلا به سرطان معده می‌شود. البته اثرات محافطتی این ماده کمتر از میزانی است که میوه‌های تازه دارند. مصرف نیترات و امپرازول، هر دو باعث کاهش میزان آسکوربات می‌شوند. داده‌ها در مورد سایر ویتامین‌ها مثل انواع کاروتن، آلفاتوکوفرول و سلنیوم قطعی نیست.
افزایش مصرف غذاهای سرخ شده و پرچربی و مصرف فراوان گوشت قرمز و آفلاتوکسین به عنوان سایر عوامل خطرساز مطرحند. بالعکس رژیم غذایی حاوی ماهی تازه بعنوان عامل محافطتی در برابر سرطان معده گزارش شده است. ولی داده‌ها جهت اینکه درباره این غذاها با قطعیت اظهار نظر کنیم، ناکافی است.(۳)

۳- سیگار: درمطالعات مورد – شاهدی، پیوسته استعمال سیگار بعنوان عامل خطرساز سرطان معده یافت شده است. در سیگاریهای شدید(Heavy smokers ) و کسانی که بطور مداوم سیگار می‌کشند و نیز در کسانی که استعمال سیگار را از دوران جوانی شروع کرده‌اند، نسبت خطر(Risk ratio ) حدود ۲ بدست آمده است.(۳)

۴- الکل: سابقاً تصور می‌شد که الکل یک عامل خطرساز ایجاد سرطان معده است. ولی بیشتر مطالعات اخیر دریافته‌اند که الکل عامل خطرساز مستقل برای سرطان معده
نیست.(۳)

۵- آسپیرین: مصرف آسپیرین با کاهش مرگ و میر سرطان معده همراه است وتصور می‌شود که این مسأله ثانویه به مهار سیکلوکسیژنازها- بویژه سلیکوکسیژناز۲
(cox-2 )- باشد که در سنتز پروستاگلاندین‌ها دخیلند. یک مطالعه مرگ و میر آینده‌نگر برروی ۶۳۵۰۳۱ مرد وزن، نشان می‌دهد که مصرف منظم آسپیرین در برابر سرطان معده اثر محافظتی دارد. بطوریکه نسبت خطر را در مردان به ۵۴/۰ ودر زنان ۴۲/۰ می‌رساند. مطالعه مورد- شاهدی در آمریکا، بریتانیا و روسیه نیز یک فایده حفاظتی مشابه بدست آورد. تاکنون مطالعه‌ای درباره اثر مهار کننده‌های اختصاصی cox-2 برروی بروز سرطان معده انجام نشده است.۳
۶- وضعیت اجتماعی- اقتصادی پایین:عوامل بالقوه فراوانی با این مضمون همراهی دارند. از قبیل رسیدگی بهداشتی اندک، شیوع فراوان هلیکوباکترپیلوری، فقدان یخچال و نوع شغلی که فرد به آن مشغول است، همگی می‌توانند نشانگر وضعیت

اجتماعی- اقتصادی پایین باشند از قدیم تصور بر این بود که وضعیت اجتماعی – اقتصادی پایین‌تر با میزانهای افزایش یافته سرطان معده مرتبط است. در کشورهای غربی در مطالعات گسترده اخیر با بهبود رسیدگی بهداشتی پایه، استفاده گسترده از یخچال و کاهش در ابتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در تمام رده‌های

اجتماعی- اقتصادی از تأثیر این عامل خطرساز در ابتلا به سرطان معده کاسته شده است در یک مطالعه کوهورت که برروی ۵۸۲۷۹ مرد داچ(Dutch) با پیگیری ۳/۴ساله صورت گرفت، همراهی واضحی میان سرطان معده و سطح اجتماعی –اقتصادی یافت نشد. البته سطوح بالای آموزش و تحصیلات، اثر پیشگیری کننده از سرطان معده دارند. ( بانسبت خطر ۶/۰) اخیراً در یک مطالعه گذشته‌نگر برروی ۵۶۴۵ مرد بریتانیایی نیز معلوم شد که سطح اجتماعی- اقتصادی عامل خطرساز مستقل در ایجاد سرطان معده نیست با این ملاحظات می‌توان دریافت که درمناطقی که وضعیت رسیدگی بهداشتی و یا استفاده از سیستم‌های انجمادی هنوز مطلوب نیست و یا عفونت هلکوباکترپیلوری همچنان شایع است، وضعیت اجتماعی- اقتصادی پایین همچنان عامل خطرساز قدرتمندی در ایجاد سرطان معده محسوب می‌شود.(۳)

* ضایعات پیش سرطانی آدنوکارسیوم معده*
۱-گاستریت آتروفیک مزمن: یعنی فقدان بافت غده‌ای اختصاصی در محل مناسب خود در معده این حالت باعث می‌‌شود خطر نسبی ایجاد سرطان معده از نوع روده‌ای ۶ برابر افزایش یابد. افزایش شدت گاستریت‌آتروفیک نیز با افزایش بروز سرطان معده هماهنگ است. گاستریت آتروفیک بر دو نوع است:شایعترین شکل آن، گاستریت آتروفیک چند کانونی(MAG ) است که معمولاً ثانویه به عفونت هلیکوباکترپیلوری است. MAG به میزان بیشتری با متاپلازی همراه است. آتروفی

معده منجر به کاهش برون‌ده اسید می‌‌شود و در نتیجه زمینه جهت افرایش، رشد بیش از حد باکتریها( بجز هلیکوباکتر) فراهم شده ، تشکیل ترکیبات N – نیتروز افزایش یافته و ترشح آسکوربات در لومن معده کاهش می‌یابد. بعلاوه برون، ده اندک اسید که در گاستریت آتروفیک دیده می‌شود، باعث افزایش میزان گاسترین می‌شود که این خود عامل رشد شناخته شده معده و یک عامل خطرساز احتمالی برای سرطان معده بشمار می‌رود۳

( جدول ۴-۶۷)۴ شکل کمتر شایع گاستریت آتروفیک، گاستریت‌آتروفیک ناحیه کورپوس(corpus ) است که با سلول ضد پاریتال و آنتی بادیهای ضد فاکتور داخلی همراهی داشته، منحصربه مناطقی از معده است که سلولهای پاریتال بیشتر هستند( کورپوس و فوندوس) این حالت با کم خونی کشنده (pernicious Anemia ) و افزایش خطر سرطان معده همراه است. با اینحال، این شکل کمتراز MAG تحت القای هلیکوباکتر دیده می‌شود.۳

۲- متاپلازی روده‌ای: بر طبق دسته‌بندی فیلیپه و جاس(Filipe and Jass )، متاپلازی روده‌ای به سه دسته تقسیم می‌شود: تیپ I ،شکل کامل متاپلازی روده‌ای است که حاوی سلولهای پانت(panth cells )، سلولهای گابلت که سیالوموسین ترشح می‌کنند و اپی‌تلیوم جذبی است. این نوع از متاپلازی روده‌ای، خطر سرطان معده را افزایش نمی‌دهد. تیپ II بیانگر متاپلازی ناکامل با سلولهای جذبی اندک، سلولهای بینابینی استوانه‌ای کم و سلولهای گابلت است که دراین نوع سلولهای گابلت سولفوموسین ترشح می‌کنند.

تیپ III مابین تیپ II,I می‌باشد. تیپIIو III متاپلازی روده‌ای در حدود ۸۰ درصد سرطانهای نوع روده‌ای بوقوع می‌‌پیوندد و این در حالیست که میزان بروز متاپلازی روده‌ای در بیماران مبتلا به سرطان معده از نوع منتشر همانند جمعیت عمومی است. در بیماران با متاپلازی روده‌ای تیپ II یا III خطر نسبی ابتلا به سرطان معده برابر با ۲۰ است. بعلاوه ۴۲ درصد بیماران دارای متاپلازی تیپ III در عرض ۵ سال، مبتلا به سرطان معده می‌شوند. به همین خاطر، متاپلازی روده‌ای را یک ضایعه پیش‌ساز سرطان معده از نوع روده‌ای می‌دانند۳ .( جدول ۳-۶۷)۴ سؤالی که هنوز بی‌پاسخ مانده است آنست که آیا سرطان از مناطق دارای متاپلازی

روده‌ای سر برمی‌آورد؟ یا اینکه آیا می‌توان متاپلازی روده‌ای را بعنوان یک نشانگر(marker ) افزایش خطر سرطان معده در نظر گرفت؟ غربالگری بیماران دارای متاپلازی روده‌ای هم دشوار است. چرا که با اندوسکوپی به سختی می‌توان مناطق دارای متاپلازی را معلوم کرد. پس بیوپسی‌های اتفاقی فراوانی مورد نیاز است. حساسیت اندک و هزینه بسیار، کار غربالگری را مشکل ساخته است.۳

۳- دیسپلازی معده‌ای: درسال ۱۹۷۱ ،انجن تحقیقات سرطان معده ژاپن یک سیستم دسته‌بندی برای دیسپلازی معده تهیه کرد که اخیراً و در کنفرانس

بین‌المللی پاتولوژیست‌های گوارش و در جهت تسهیل در مقایسات مطالعات تحقیقی، مورد اجماع عموم قرار گرفت. مطالعات آینده‌نگر نشان داده‌اند که دیسپلازی خفیف در حدود ۶۰ درصد از افراد می‌تواند پسرفت کند و در ۱۰ تا ۲۰ درصد افراد به دیسپلازی درجه بالا(High – grade displasia) تبدیل شود(۳)( شکل ۴-۴۴)۲ بیماران مبتلا به نوع متوسط دیسپلازی می‌توانند به احتمال ۲۰ تا ۴۰ درصد به دیسپلازی شدید تبدیل شوند و بیماران دارای دیسپلازی درجه بالا به ندرت پسرفت نموده و در حدود۷۵ تا ۱۰۰ درصد موارد، در عرض ۲ سال پیگیری به سرطان مبتلا می‌شوند.( شکل ۴-۴۴) دیسپلازی با درجه بالا همواره با سرطان بصورت همزمان همراه است وموقت و کانونی است. سرطان معده زودرس(EGC) بصورت کانونهای همجوار با دیسپلازی درجه بالا در ۴۰ تا ۱۰۰ درصد موارد یافت شده است و سرطانهای پیشرفته نیز در ۵ تا ۸۰ درصد موارد، مناطق همجوار دارای دیسپلازی درجه بالا داشته اند.

بخاطر این یافته‌ها توصیه شده است که در بیماران مبتلا به نوع III دیسپلازی اندک تا متوسط، غربالگری مراقبتی از طریق اندوسکوپی(surveillance endoscopic screening ) صورت پذیرد و بیماران مبتلا به نوع III دیسپلازی با درجه بالا و نوع IV دیسپلازی بوسیله روشهای اندوسکوپی یا جراحی تحت رزکسیون قرار گیرند.(۳)

۴- پولیپ‌های معده: پولیپ‌های معده در کمتر از یک درصد جمعیت عمومی وجود دارند. حدود ۹۰ در صد اینها، پولیپ هیپرپلاستیک هستند. آنها عموماً کوچک باقی می‌مانند( به ندرت به بیش از۵/۱ سانتی‌متر می‌رسند) و میزان بدخیم شدن آنها عموماً بسیار پایین است( کمتر از ۱ درصد) واین هم منحصر به پولیپ‌های بزرگتر از ۱ سانتیمتر می‌شود. پولیپ‌های نادری که دچار بدخیمی می‌شوند، همواره نقاطی از دیسپلازی یا متاپلازی روده‌ای دارند و بطور تیپیک

باعث ایجاد سرطان معده از نوع روده‌ای و با تمایز خوب(well differerntiated ) می‌شوند. اغلب پولیپ‌های معده که بدخیم می‌شوند، آدنوم هستند. ثابت شده است که در آدنومهای معده که بدنبال آن اندوسکوپی و بیوپسی صورت گرفته است، توانایی تبدیل به دیسپلازی و سپس کارسینوم درجا (carcinoma insitu ) وجود دارد، و حدود ۱۱ درصد آدمونهای معده در عرض ۴ سال پیگیری به کارسینوم درجا تبدیل شده اند. به همین خاظر مطرح شده است که در بیماران با آدنوم

معده اثبات شده، اقدامات غربالگری مراقبتی با اندوسکوپی (surveillance endoscopic screening)صورت گیرد و در صورت یافتن آدنوم با اندوسکوپ، پولیپکتومی انجام ‌شود. یک مطالعه غیر اتفاقی که اخیراً انجام شد، مطرح ساخت که ریشه‌کن سازی هلیکوباکترپیلوری شاید از تبدیل آدنوم معده به سرطان معده جلوگیری نماید.۳

۵- پس از گاسترکتومی: توسط گروههای متعددی گزارش شده است که جراحی معده در موارد خوش خیم می‌تواند زمینه‌ساز افزایش خطر ابتلا به سرطان معده از ۲۰ سال بعد از جراحی باشد. بیشترین خطر، متوجه افرادی است که پیش از ۵۰ سالگی تحت عمل جراحی معده قرار گرفته ‌اند . شاید بدین خاطر که جهت ابتلا به سرطان پس از جراحی، مدتی طولانی لازم است. سرطانها معمولاً درمحل آناستوموز جراحی یا نزدیک به آن رخ می‌دهند و به ندرت می‌توانند در سمت روده‌ای محل آناستوموز واقع شوند. سرطانهای پس از گاسترکتومی بطور معمول در مردان بالای ۵۰ سال دیده می‌شود. شاید بنابراین واقعیت که مردان بیشتر تحت جراحی زخم پتپیک قرار می‌گیرند. موارد پس از گاستر کتومی، ۵ درصد کل سرطانهای معده را تشکیل می‌دهند و معمولاً در زمان تشخیص پیشرفته می‌باشند و در نتیجه کمتر از ده درصد، طول عمر ۲ ساله دارند.۳

جراحی بیلروثII (Billroth II operation ) چهار برابر بیشتر از بیلروث I زمینه‌ساز وقوع سرطان است و نتیجه می‌گیریم که رفلاکس صفرا ممکن است یک عامل زمینه‌ساز مشخص باشد. البته اینکه در مناطق با بروز اندک سرطان معده، انجام غربالگری سرطان معده در این افراد صرفه مؤثر دارد یا نه هنوز معلوم نیست.(۳)
۶- بیماری منتریه(Menetriers Disease): بیماری نادری است که با هیپرتروفی سلولهای مخاطی سطحی و آتروفی سلولهای اصلی(chief cells ) و پارتیال همراه است و باعث افزایش ضخامت مخاط فوندوس ، انتروپاتی با از دست رفتن پروتئین و هیپوکلریدری می‌شود. اخیراً معلوم شده است که این وضعیت با ظهور

فزاینده گروهی از عوامل رشد اپیدرمال(EGF ) همراه است که به طرز قابل توجهی عامل رشد آلفا را منتقل می‌کنند. اخیراً گزارش شده است که تجویز یک آنتی‌بادی که گیرنده EGF را مسدود می‌کند، می‌تواند هیپرتروفی مخاطی معده را در بیماری منتریه معکوس نماید. در مروری که بر گزارشات موارد بیماری منتریه صورت گرفت، ۱۵ درصد همراهی با سرطان معده اشاره شده است. این عده افرادی هستند که بطور مستند و به مرور زمان از حالت دیسپلازی به سرطان پیشرفت کرده بودند. بخاطر نادر بودن این بیماری در مورد ارتباط بیماری، متنریه و سرطان معده با استفاده از کلیه منتریه مشکل بوده است
و توصیه‌ای راجع به مراقبت اندوسکوپیک نمی‌توان نمود.۲

۷- زخم معده: در گذشت این باور وجود داشت که ۱۰ درصد زخمهای معده عاقبت به سرطان معده مبدل می‌گردند و این باور از آنجا نشأت می‌گرفت که کارسینوم همیشه در لبه زخم یافت می‌شود و در کف زخم وجود نداشت. بر طبق نتایج حاصل از اندسکوپی انعطاف‌پذیر(felxible endoscopy ) و تأیید با تکنیکهای رادیولوژیک، به زودی معلوم شد که بسیاری از زخمهایی که تصور می‌شد به سرطان تبدیل شوند، عاقبت سرطان معده همراه با زخم(Gastric cancer with

Ulceration ) را نشان می‌دهند. مطالعات کوهورت که به تازگی در سطح عظیمی صورت گرفته است هنوز برای بیمارانی که زخم معده تشخیص داده شده دارند، نسبت خطر(Risk ratio ) برابر با ۸/۱ در تبدیل به سرطان معده گزارش می‌کنند که این اتفاق بطور متوسط در پیگیری حدوداً ۹ ساله صورت گرفته است. این همراهی در صورتی که واقعاً وجود داشته باشد می‌تواند در نتیجه همراهی عفونت هلیکوباکترپیلوری با زخم خوش خیم معده و نیز سرطان معده باشد.