بخشی از مقاله
چکیده :
ازدیاد و تمایز سلولی با تغییرات ژنی هدایت میشود و مجموعهای هماهنگ از فاکتورهای ترمیم کروماتین و ماشین ترجمه نیاز دارد. به هرحال، تنظیم نابجای ساختار کروماتین میتواند از طریق موتاسیون، تغییر در کروماتین و پروتئینهای در حال بازسازی را افزایش دهد و موجب بیان نامناسب ژنها و سرطان شود. این مقاله به با تأکید بر اهمیت موضوع پروتئینهای دخیل در لوسمی، به بحث درباره چگونگی وقوع جهش در تنظیمکنندههای کروماتین و تأثیر آنها در هدف یا فعالیت ژنها میپردازد. درک نقش طبیعی و سرطانزایی این فاکتورها در طراحی عوامل درمانی بسیار حائز اهمیت است.
کروماتین یک تنظیمکننده مهم و پویا در رونویسی است. ژنهایی که با پروتئین یا ساختارهای DNA بستهبندی شدهاند، با رونویس خاموش میتوانند بازسازی شوند تا بتوانند در پاسخ به سیگنالهای سلولی رونویسی آنها انجام شود .
تنظیم غلط ساختار کروماتین میتواند فعالسازس غلط ژن یا خاموش شدن نامطلوب ژن را بدنبال داشته باشدآزمایشات. اخیر قویاً پیشنهاد میکند که فاکتورهای رونویسی سرطانی معین، نظیر پروتئینهای فیوژن لوسمی MLL-CBP، PML-RAR، PLZF، و MOZ-TIF2، با تنظیم غلط ساختار کروماتین، موجب بروز سرطان میشود. بعلاوه، بازدارندههای تومور نظیر Rb، p53 و Ini1/hSNF5 از بازسازی کروماتین بعنوان بخشی از عمل طبیعی آنها، استفاده میکنند، و این اعمال در سرطانهای معینی اشتباهی تنظیم میشوند.
علاوه بر این، تغییرات در متیلاسیون DNA اغلب از ویژگیهای ثابت تومورها بوده، DNAی متیله که شناخته شده را برای کمپلکسهای در حال تغییری که در رونویسی خاموش بودند، بکار میگیرد. این مقاله، آزمایشات کلیدی مربوط به تنظیم اشتباه کروماتین که منجر به وقوع سرطان میشود، را بررسی میکند و برخی چالشهای عمده پیشرو را مطرح میسازد.
مقدمه :
نوکلئوزومها، واحد پایه تکرار شونده ساختار کروماتین، شامل یک اکتامر از پروتئینهای هیستون و 147 جفت باز DNA هستند. نوکلئوزومها، با مهار اتصال فاکتورها و ماشین رونویسی پایه به توالی تنظیمی پروموتور، رونویسی را مهار میکند. سرکوب توسط نوکلئوزومها با استیلاسیون واحدهای لایزین در دم انعطافپذیر -Nترمینال هیستون انجام میشود - شکل . - 1 در کل، هیپو-استیلاسیون دم رونویسی را مهار و هایپراستیلاسیون آنرا فعال میکند
استیلاسیون و داستیلاسیون ممکن است در مفهوم مشابه فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون- یک تغییر بازگشتپذیر که بر برهمکنش پروتئین-پروتئین تأثیر میگذارد- باشد. بدین ترتیب، عقیده بر آن است که دمهای هیستونی بعنوان سیستمی برای تجمع فاکتورهای تنظیم رونویسی عمل میکنند. در حالت داستیله، دمها به پروتئینهای مهاری - نظیر - SSN6/TUP1 متصل میشوند، که نوکلئوزومها را پایدار کرده و ساختارهای مرتبه بالاتر را پیش میبرد. در مقابل، دمهای استیله به برومودومینها، یک موتیف موجود در فاکتورهای ویژه، که بازسازی کروماتین و فعالسازی رونویسی را پیش میبرند، متصل میشوند.
علیرغم تغییرات در مرحله استیلاسیون، موقعیت نوکلئوزومها تغییر نمیکنند، استیلاسیون استفاده از فاکتورهای نوکلئوزوم را هم پیش میبرند. تغییرات ساختاری کروماتین، ناشی از تغییر کووالانسی، و تغییر نوکلئوزومها - شکل - 1 میباشد که هر دو مورد موجب تنظیم اشتباه میشود. فاکتورهایی که در انتقال کروماتین شرکت میکنند عبارتند از: - i - استیلترانسفرازهای هیستون - HATs - ؛ - ii - هیستون دِاستیلازها - HDACS - ؛ و - iii - آدنوزین تریفسفات - ATP - وابسته به فاکتورهای بازسازی و جابجایی نوکلئوزوم .
جالب است که این سه نوع فاکتور بصورت کمپلکس عمل میکنند، و هر کدام یک - یا دو - عملکرد آنزیمی و بین دو و 25 پروتئین اضافی را در بردارند. این پروتئینها، فعالیت آنزیم را تنظیم میکنند، یا به پیوند پیچیده به تنظیمکنندههای رونویسی ویژه-ژن کمک میکنند که کمپلکس ژنهای ویژه را مورد هدف قرار میدهد.
همانطور که در پایین مورد بحث قرار گرفته است، تغییر در بکارگیری یا عمل هریک از این سه فاکتور میتواند موجب تنظیم اشتباه رونویسی شود و تصمیم-گیریهای نادرست در رشد ممکن است منجر به نقص در فعالیت یا سرکوب ژنهای تنظیمی کلیدی گردد. حالتهای مختلف از تنظیم اشتباه، که موجب سزطان میشود، در پایین بحث شده است. این مقاله به بررسی تمام ارتباطات ممکن کروماتین در سرطان نمی-پردازد، اما در برابر بر چندین مطالعه کلیدی تکیه میکند که مفاهیم مهمی برای این ارتباطات میباشند.
بحث و بررسی و بسط موضوعی :
- تنظیم اشتباه کمپلکسهای HAT
ورود MLL-CBP :
بسیاری از شواهد مربوط به تنظیم اشتباه HAT برای سرطان در مطالعه پروتئینهای فیوژن سرطانزا نشان داده شدهاند. جابجایی- های کروموزومی اغلب با لوسمی حاد همراه است، و تعداد قابلتوجهی از جابجاییها مربوط به ژنهای در حال کد شدن HATs5 میشوند. یک مثال MLL-CBP است که باعث لوسمی حاد در انسان شده و شامل فیوژن دو فاکتور بخوبی مطالعه شده پروتئین لوسمی /تریتوراکس MLL - ؛ و ALL یا - HRX و پروتئین باند شونده - CBP - CREB میباشد.
MLL یک تنظیمکننده رونویسی متصل به DNA است که با کمپلکسهای تنظیمکننده کروماتین در تعامل بوده، و در حفظ بیان ژنهای HOX، دخیل در تکوین و خونسازی - hematopoiesis - ، نقش محوری دارند MLL . - 6 - میتواند به بسیاری از بخشهای انتقالی، نظیز CBP و پروتئین p300 بشدت مرتبط با آن، AF4 و پروتئینهای AF9 و ENL5 متصل شود.
CBP یک پروتئین بزرگ است که یک دومِین HAT، یک برومودودومین، و چندین دومین دیگر دارد که به فعالکنندههای ژن-ویژه متنوعی متصل میشوند . - 7 - تمامی فیوژنهای MLL-CBPدر دومِین -Nترمینال باند شونده DNAی MLL و در نزدیکی انتهای CBP دارای HAT و برومودومین هستند
باوجودیکه دومین باند شونده MLL توالی خیلی ویژهای نیست، اما برای ترانفورماسیون نیازمند ویژگیهای متصل شونده به DNA میباشد، که پیشنهاد میکند، علاوه بر توالی DNAاحتمالاً، جنبههایی از ساختار کروماتین نیز قابل تشخیص میباشند. فعالیت CBP-HAT برای فعالسازی رونویسی بسیار حائز اهمیت است، و حضور دومین HAT در تمام فیوژنهای سرطانی MLL-CBP، پیشنهاد میکند که فعالیت HAT برای سرطانزایی مورد نیاز است، اما این موضوع هنوز میبایست با آزمایشات تأیید گردد.
یک مدل جذاب برای تنظیم اشتباه رونویسی که توسط MLL-CBP انجام شده است، استفاده از CBP در جایگاه هدف MLL میباشد که نتیجه استیلاسیون و فعالسازی آنها میباشد - شکل . - 2a از آنجاییکه هدفهای MLL، ژنهای HOX را شامل میشود، تنظیم اشتباه آنها با توجه به نقش آنها در خونسازی، ممکن است موجب لوسمی شود
با این حال، وقتی تنها یک بخش از MLL وجود دارد، پروتئین اتصالی ممکن است بطور مستقیم، هدف اتصال بوسیله MLL نباشد. با هر دو مدل، فیوژن بیانگر یک موتاسیون - جهش - غالب و عملگر است که رونویسی از عامل اصلی انجام نشده است
