بخشی از مقاله
چکیده
آنژیوژنز یا رگزایی، به معنی تشکیل مویرگهای جدید از عروق پیشین است. رگزایی در حالات مختلف پاتولوژیک از قبیل رشد و متاستاز تومور، آرتریت روماتوئید و همچنین در فرآیندهای فیزیولوژیک مانند رشد و نمو اندام، ترمیم زخم و تولید مثل نقش مهمی دارد. رگزایی، فرآیندی کنترل شده است و در افراد بالغ غیر از مواردی مثل ترمیم زخم و سیکل ماهانه - در خانمها - به ندرت رخ میدهد. رگ زایی یک روش سریع برای بازرسانی خون و اکسیژن به بافت دچار ایسکمی/ریپرفیوژن است. همچنین با توجه به اینکه آنژیوژنز در بسیاری از فرایندهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک از جمله رشد تومور دخالت دارد، بنابراین رگزایی درمانی میتواند روش کارآمدی برای درمان سرطان محسوب گردد. با توجه به موارد فوق این مطالعه به بررسی مفهوم رگزایی و موارد کاربرد آن در درمان بیماریها پرداخته است.
کلمات کلیدی: رگزایی، متاستاز، ایسکمی/ریپرفیوژن.
.1 مقدمه
رگزایی یا آنژیوژنز، به فرآیند تشکیل عروق خونی جدید از انواع موجود گفته میشود که برای رشد و نمو طبیعی بدن اهمیت فراوانی دارد. آنژیوژنز وابسته به تعادل دقیق بین تحریک کنندهها و مهارکنندههای طبیعی درون بدن است. در صورتی که این تعادل از حالت طبیعی خارج شود، شرایط برای بروز بیماریهایی همچون رگزایی قرنیه، اندومتریوز، چاقی، آترواسکلروز، پسوریازیس و رشد و متاستاز تومورها فراهم میگردد. بطور کلی، این فرآیند تحت تأثیر عوامل مختلف بوده و در برگیرنده یکسری رخدادهای سلولی از قبیل مهاجرت، تکثیر و تمایز سلولهای اندوتلیال و در نهایت تشکیل عروق، بلوغ و بازسازی نهایی آنها میباشد. به همین دلیل، مهار رگزایی به عنوان یک عامل کمک کننده در درمانهای مرسوم سرطان مثل شیمیدرمانی و پرتودرمانی، توجه محققانی را که در این زمینه به مطالعه میپردازند به خود معطوف کرده است و در سالهای اخیر، مهار رگزایی به عنوان ایدهای نوین در کنترل و درمان انواعی از اختلالات وابسته به رگزایی به ویژه رشد و متاستاز تومور مطرح شده است .[3]
.2 رگزایی
رگهای جدید در بزرگسالان از شبکه عروقی جنینی ایجاد میگردد. واسکولوژنز، فرآیندی است که در آن سلولهای اندوتلیال به صورت تشکیل از نو از پیشسازهای سلولهای اندوتلیالی که آنژیوبلاست نام دارند، تشکیل میگردند. در طی این فرآیند آنژیوبلاستها تکثیر مییابند و با هم ائتلاف و ساختارهای اولیه رگی را ایجاد مینمایند. پس از شکلگیری شبکه رگی اولیه، در طی فرآیندی دیگر یعنی رگزایی1 شبکه عروقی با جوانهزنی رگهای جدید از رگهایی که از قبل ایجاد شدهاند تکوین مییابد و در طی فرایند رگزایی خصوصیات لومن رگهای خونی در پاسخ به عوامل فیزیولوژیکی نظیر جریان خون تغییر مییابد. در بالغین رگزایی محدود است و فقط در طی سیکل تخمدان و فرآیندهای ترمیمی فیزیولوژیکی همچون ترمیم زخم انجام میگیرد. رگزایی فرایند تکثیر فعال سلولهای اندوتلیال است و تشکیل رگهای فعال مستلزم برهمکنشهای هماهنگ بین سلولهای اندوتلیال، ماتریکس خارج سلولی و سلولهای احاطه کننده آنها میباشد،
مهمترین محرکهای فیزیولوژیکی رگزایی ایسکمی بافتی، هیپوکسی و التهاب هستند و علاوه بر آن برخی از فاکتورهای اختصاصی از قبیل فاکتور رشد رگی، سیتوکاینهای التهابی، مولکولهای چسباننده و نیتریک اکساید رگزایی را تحریک و یا مهار میکنند. به هر حال در بالغین تغییرات اندکی در سلولهای اندوتلیالی رخ میدهد، در واقع این سلولها در بلوغ خاموش هستند ولی توانایی فعال شدن در پاسخ به عوامل مناسب را دارند، به عبارت دیگر میتوان رگزایی را یک فرآیند ضروری در فیزیولوژی بدن دانست که با واسطه تعادل بین فاکتورهای القا کننده و مهار کننده رگزایی تنظیم میگردد و در صورتی که این تعادل از بین برود زمینه برای بروز برخی بیماریها از جمله رشد و متاستاز تومور فراهم میشود .[1]
شکل:1 مراحل کلیدی سلولی و مولکولی رگ زایی - آنژیوژنز - نشان داده شده است .[2]
.3 مکانیسم رگزایی طبیعی
رگزایی طبیعی از طریق هماهنگی بین چندین فرآیند مستقل رخ میدهد. بدین صورت که برای تشکیل عروق خونی جدید، ابتدا سلولهای مورال از شاخه رگ موجود حرکت کرده، همچنین بی ثبات شدن عروق توسط آنژیوپویتین-2 سلولهای اندوتلیال را از یک وضعیت پایدار بدون رشد به یک فنوتیپ تکثیری، تغییر میدهد. پس از آن فاکتور رشد اندوتلیال عروقی سبب افزایش نفوذ پذیری عروق شده در این مرحله پروتئازها و ترکیبات ماتریکس از جدار رگ نشت یافته و سلولهای اندوتلیال شروع به تکثیر میکنند. به دنبال تکثیر، مهاجرت سلولهای اندوتلیال اتفاق میافتد سپس ساختارهای لوله مانند، تشکیل شده و خون میتواند جریان یابد. سلول های مزانشیال تکثیر پیدا کرده و در طول عروق جدید مهاجرت میکنند پس از آن به سلولهای پریسیت بالغ تمایز مییابند .[12]
.4 فاکتورهای محلول محرک رگزایی
این فاکتورها شامل: فاکتور رشد اندوتلیال عروقی [11]، آنژیوپویتین و گیرنده [4] Tie، فاکتور رشد فیبروبلاست [1]، فاکتور رشد مشتق از پلاکت [13]، فاکتور رشد دگرگونی- [5] میباشند. بسیاری از دیگر عوامل محلول ارائه شده که در عمل رگزایی نقش دارند، اما اثرات آنها بر عروق به وسعت عوامل رشد بالا نمیباشد، شامل: فاکتور نکروز دهنده تومور آلفا، فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور رشد دگرگونی آلفا و عوامل تحرک کلونی که دارای خواص رگزایی میباشند، آنژیوژنین، آنژیوتروپین، علاوه بر اینها میتوان به پروتئینهای فاکتور بافت و فاکتور V اشاره نمود، همچنین پروستاگلاندینها و نیکوتینآمید نیز از این قاعده مستثناء نیستند .[7]
.5 عوامل مهارکننده رگزایی
علاوه بر هزاران فاکتور که رگزایی را به صورت فیزیولوژیک و یا پاتولوژیک تحریک میکنند، عواملی نیز شناسایی شدهاند که باعث مهار رگزایی میشوند که به دو دسته، عوامل درونزا، یعنی با منشاء درونی و عوامل برونزا یعنی با منشاء خارجی تقسیم میشوند .[7]
.1-5 عوامل مهارکننده رگزایی با منشاء درونی
بیش از 40 نوع مهارکننده رگزایی درونزاد شناسایی شدهاند که منشاء بسیاری از آنها به طور طبیعی از ماتریکس خارج سلولی میباشد و برخی هم در واقع پروتئینهای غشای پایه هستند که در 4 گروه اصلی اینترفرونها، قطعات پروتئولیتیک، اینترلوکینها و مهار کنندههای بافتی متالوپروتئازها تقسیمبندی میشوند .[7]
.2-5 عوامل بازدارنده رگزایی با منشاء خارجی
محققان طی تحقیقات بسیار بر روی اثر موادی از قبیل آنالوگهای کورکومین1، راپامایسین2، عصاره آبی موسیر به این نتیجه رسیدند که این مواد اثر به سزایی بر روی مهار رگزایی دارند، علاوه بر اینها اثر میدان مغناطیسی بر روی مهار رگزایی نیز مشخص شده و دیده شده که میدان مغناطیسی با فرکانس 50 هرتز اثر مهاری بر روی رگزایی دارد، همچنین دیده شده که میدان مغناطیسی اثرات ضد رگزایی مواد فوق الذکر را افزایش میدهد، جالب است بدانید زعفران نیز اثر مهاری بر رگزایی دارد. مکانیسم عمل بسیاری از این موارد در مهار رگزایی در داخل بدن مشخص نیست .[6]
.6 درمانهای ضد رگزایی و اهمیت آن در درمان سرطان
ضد رگزایی درمانی در تومور عبارت است از مهار تشکیل رگهای جدید در تومور و یا هدفگیری رگهایی که از قبل تشکیل شدهاند، روش ضد رگزایی در مانی منجر به طراحی و تکوین ترکیباتی شده است که رشد تومور را به وسیله بلوکه کردن توانایی تشکیل رگهای تغذیه کننده و یا هدفگیری رگهای موجود مهار میکند، اساس طراحی این عوامل بر این واقعیت استوار است که رگهای درونی تومور از نظر فنوتیپی با رگهای موجود در ارگانهای طبیعی تفاوت دارند، بنابراین به طور انتخابی به وسیله آنتیبادیها و لیگاندها قابل شناسایی هستند. بر این اساس طی دو دهه گذشته عواملی برای هدفگیری رگزایی در تومور ساخته شده است. بیشتر این عوامل به صورت غیر مستقیم عمل میکنند و فاکتورهای رشد
