مقاله ژنتیک مولکولی و ژن درمانی در سرطان مری : مقاله مروری

word قابل ویرایش
21 صفحه
27700 تومان

چکیده
سرطان مري با حدود 386000 مرگ و میر در سال، ششمین عامل مرگ ناشی از سرطان در جهان است، که حاصل مجموعه عاملهاي محیطی مانند دود تنباکو، رفلاکس معدي- مروي و تغییرات ژنتیکی است. رفلاکس معدي- مروي مزمن معمولا به جایگزینی مخاط سنگفرشی توسط مخاط بارت نوع روده اي و متاپلاستیک منجر میشود. بر خلاف آدنوکارسینوم مري، عاملهاي خطر و ساز و کارهاي متفاوت مولکولی از جمله جهش در انکوژنها و ژنهاي سرکوبگر تومور در ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی مري نقش دارند. مطالعات مولکولی، ناهنجاريهاي ژنتیکی را مانند دگرگونی در بیان ژنهاي P53، P16، سیکلین D1، EGFR، E-cadherin، COX-2، iNOS، RARها، Rb، hTERT، P21، APC، c-MYC، VEGF، TGTα، NF-κB در کارسینوم سلول سنگفرشی مري و آدنوکارسینوم مري نشان دادهاند. در زمینه نقش چند شکلی ژنهاي متفاوت در خطر ابتلا به سرطان مري، بررسیهاي گوناگونی انجام شده است. توجه به تغییرات اساسی مشتمل بر خودکفایی و خوداتکایی در پیامهاي رشد، عدم حساسیت به پیامهاي ضد رشد، پرهیز از آپوپتوز، تکثیر بالقوه نامحدود، رگزایی پایدار و تهاجم بافتی و متاستاز ضروري است. ترکیبات گوناگونی مانند بستاتین، Curcumin، تمشک سیاه، -5 لیپواکسیژناز (LOX)، مهار کنندههاي COX-2 شناسایی شدهاند که در مهار سرطانزایی در مري نقش دارند. رویکردهاي متفاوت ژن درمانی مانند ژن درمانی با استفاده از جایگزینی P53، ژن درمانی با استفاده از جایگزینی p21WAF1 و درمان با واسطه ژنهاي خودکشی تاکنون آزمایش شده است. تلاشهایی در جهت استفاده از نانو فنآوري و فنآوري آپتامر نیز در دست ابداع است.
کلمات کلیدي:سرطان، مري، رفلاکس معدي-مروي، متاپلازي، دیسپلازي، ژنتیک مولکولی، ژن درمانی.

مقدمه و اپیدمیولوژي: سرطان مري (Cancer the esophagus) با حدود386000 مرگ و میر در سال، ششمین عامل مرگ ناشی از سرطان در جهان است. میزان مرگ و میر ناشی از سرطان مري در سال، از حدود3 در 105 نفر سال در سفید پوستان ایالات متحده آمریکا تا بیش از100 در 105 نفر سال در برخی از نواحی چین متغیر است. این سرطان به انواع گوناگونی تقسیم میشود که دو نوع (کارسینوم سلول سنگفرشی مري Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC) وآدنوکارسینوم مري Esophageal (EAC) Adenocarcinoma آن بسیار رایج است.1 اگرچه عاملهاي خطر و اپیدمیولوژي ESCC و EAC با هم متفاوتاند، اما پیشآگهی هر دو بسیار ضعیف است، به نحوي که بقاي پنج ساله بیماران، 10 تا 13 درصد گزارش شده است.2 مطالعاتاپیدمیولوژي گستردهاي در کشورهاي متفاوت در زمینه عاملهاي خطر، بروز و شیوع انجام گرفته است. در ایالات متحده آمریکا و کشورهاي غربی که از وضعیت اقتصادي خوبی بهرهمند هستند، میزان بروز EAC از ESCC سبقت گرفته است. در مطالعات انجام گرفته در زمینه بروز EAC در ایالات متحده آمریکا، مشخص شده است در حالی که تا سال 1950 حتی از وجود EAC اطلاعی در دست نبوده است، در سال 2000 سرعت افزایش بروز آن از سایر سرطانها پیشیگرفته است. شاید بتوان این افزایش چشمگیر در EAC را توسط افزایش قابل توجه در مبتلایان به مريبارت (Barrett’s esophagus)توضیح داد. آمار به دست آمده در ایالات متحده آمریکا حاکی از رشد460 درصدي در مردان سفید پوست و 335 درصدي در زنان سفیدپوست بین سالهاي 1975 تا 2004 میباشد.3 در سال 2009 در ایالات متحده آمریکا، EAC دو سوم موارد سرطان مري را به خود اختصاص داده است.4 این در حالی است که در کشورهاي شرق آسیا و آسیاي مرکزي از جمله ایران، ESCC رایجتر است.3 مطالعات انجام شده در ایران نشاندهنده میزان بالاي خطر ابتلا به سرطان مري در نواحی ساحلی دریاي خزر (شمال ایران) است.1 همچنین مطالعات سال 2008 که در استان کرمان انجام گرفته است بیانگر افزایش 11درصدي خطر ابتلا به EAC در سال است. در حالی که خطر ابتلا بهESCC کم و بیش ثابت بوده است.5
عاملهاي خطر در ابتلا به سرطان مري: این سرطان مانند سایر سرطانها، حاصل مجموعه عاملهاي محیطی و تغییرات ژنتیکی است. عاملهاي خطر در EAC و ESCC با هم متفاوت هستند. براي نمونه ، عاملهاي محیطی و رژیم غذایی به شدت با ESCC در ارتباط هستند، درحالی که رفلاکس (جریان برگشتی) معدي- مروي(Gastro -Esophageal reflux) مکرر و واکنشهاي التهابی پس از آن(مري بارت) نقش بسیار مهمی در EAC بازي میکند.4 خلاصهاي از عاملهاي خطر موثر در ESCC در جدول 1 ذکر شده است. توقف مصرف الکل و تنباکو خطر ابتلا به سرطان را کاهش میدهد.6 به نظر میرسد که ESCC همراه با HPVهاي پرخطر، معمولا در کشورهایی که خطر بالاتري براي ESCC دارند رایجتر است. ویروس پاپیلوماي انسانی Human Papilloma Virus (HPV) ویروسی است که علت اصلی سرطان گردن رحم محسوب میشود. متاآنالیز انجام شده توسط Syrjanen در سال 2002 نشان داد که HPV DNA در 15/2 درصدESCCها وجود دارد.7-10 هلیکوباکتر پیلوري Helicobacter pylori) یا (H.pylori نیز که به طور مکرر در مخاط معده کلونیزه میشود و به ویژه سویه CagA+، به عنوان یک عامل خطر براي سرطان معده محسوب میشود، میتواند به عنوان یک عامل محافظت کننده در برابر EAC به شمار آید. شواهد اپیدمیولوژیک بسیاري مبنی بر این همراهی وجود دارد. براي نمونه در ایالات متحده آمریکا کاهش شیوع عفونت H.pylori، با افزایش قابل توجه در بروز EAC همراه بوده است.11-14
تغییرات مولکولی در سرطان مري:
-1 تغییرات مولکولی در :EAC رفلاکس معدي- مروي مزمن یاGERD به عنوان مهمترین عامل تاثیرگذار در ایجاد EAC در نظرگرفته میشود. روي هم انباشته شدن خطاهاي کروموزومی مانند آنیوپلوییدي و از دست رفتن هتروزیگوسیتی Loss of Heterozygosity (LOH)، تغییرات ژنتیکی ویژه و ناهنجاريهاي اپیژنتیکی ژنهاي سرکوبگر تومور، مشخص کننده این بدخیمی میباشد.6 تغییرات دیگر شامل افزایش فعالیت تلومراز و تغییرات اپیژنتیکی مانند بیش متیله شدن است که در بخش ژنتیک مولکولی بررسی شده است.6
-2 تغییرات مولکولی در :ESCC بر خلاف آدنوکارسینوم مري، عاملهاي خطر و ساز و کارهاي متفاوت مولکول ی در ایجاد ESCC
نقش دارند.6نمونه هاي مرسومِ ژنهاي سرکوبگرِ تومور شامل Rb و p53 است که مطالعات، نقش جهش این دو ژن را در مراحل آغازینESCC نشان داده است. جهش در ژن BCL-2 که نقش ضد آپوپتوزي دارد، نیز مشاهده شده است.16و15و6 یکی از عاملهاي تاثیرگذار کارکرد بر ژنهاي سرکوبگر تومور، ریز ماهوارهها Micro-) (satellites هستند. پژوهشها نشان داده است که تغییر در ریزماهوارهها یکی از عاملهاي مهم است که میتواند سلولهاي طبیعی را به سلولهاي نامیرا و نئوپلاستی تبدیل کند. بعضی از جایگاههاي ریز ماهوارهها در نقاط داغِ LOH در برخی از بدخیمیها وجود دارند. ژنهاي سرکوبگر تومور در نزدیکی این نقاط داغ قرار گرفتهاند .LOH یکی از ساز و کارهایی است که در غیر فعال شدن ژنهاي سرکوبگر تومور نقش دارد.17و9و8 یکی از ساز و کارهاي بسیار مهم در ایجاد نئوپلاسم، تغییرات اپیژنتیک به ویژه متیله شدن بازهاي ناحیه پروموتور ژن است، که موجب غیر فعال شدن ژنهاي سرکوبگر تومور و تنظیم چرخه سلولی میشود. خاموشسازي اپیژنتیکی عاملهاي رونویسی نیز به فقدان بیان ژن منجر میشود.18و6متیله شدن جزیره CpG island) CpG یا (CGI در ناحیه پیشبرنده، موجب خاموش شدن ژن پایین دست شده که به عنوان ساز و کار اپیژنتیکِی اصلی در غیر فعال شدن ژنهاي سرکوبگر تومور شناخته میشود.19و18و8مطالعات ژنتیک مولکولی: مطالعات مولکولی سرطان مري، ناهنجاريهاي ژنتیکی را مانند دگرگونی در بیان ژنهاي p53، p16،سیکلینD1، EGFR، E-cadherin، COX-2، iNOS، RARها، Rb، hTERT، p21، APC، c-MYC، VEGF، TGTα، NF-κB در EAC وESCC نشان داده اند. در بسیاري از موارد دگرگونیهاي ژنتیکی معینیبه طور مشترك در EAC و ESCC مشاهده شده است، اما در برخی از موارد بیان مکرر و نابهجاي ژنها در یکی از انواع سرطان مري بیش از نوع دیگر ذکر شده است. بیان ژنهاي تغییر یافته اغلب با عاملهاي خطر سرطان مري ارتباط نزدیکی دارد.20و14و4
p53 :p53 -1 از مهمترین ژنهاي سرکوب کننده تومور است و کارکرد اولیه آن حفظ پایداري ژنتیکی انسان و ظرفیت ترمیم DNAاست. میزان بروز جهش در p53 در هر دو نوع سرطان مري بالا گزارش شده است. مطالعه 98نمونه SCC در بیمارستانهاي تهران بیانگر جهش ژن p53 در 50 درصد از تومورها میباشد. رایجترین جهش در هر دو جنس مذکر و مونث، تغییر C>T در جزایر CpG ودر جنس مذکر جهش جفت باز A:T بوده است. سطح بالاي جهشC>T در جزایر CpG بیان گر یک فرایند التهابی است که در تکاملSCC در ایران نقش دارد. بروز بالاي جهش A:T در جمعیت مذکر بیانگر نقش استفاده از اوپیوم (Opium)ها و سایر رفتارهاي رایج در مردان میباشد.1
:p16 -2 پروتیین p16 یک تنظیم کنندة چرخه سلولی و مهار کنندة کینازهاي وابسته به سیکلین 4 Cyclin-Dependant Kinase (CKD) و 6 است. غیرفعال شدن ژن p16 توسط سه ساز و کار متفاوت بیش متیله شدن پروموتور ژن، جهش همراه با از دست رفتن دومین آلل و حذف هوموزیگوس انجام میشود.4 اطلاعات به دست آمده از 1346
بیوپسی در 304 بیمار نشان میدهد که 60 درصد جهشها در سهجایگاه bp172 (R58X)، bp238 (R80X) و bp247 (H83Y) رخ دادهاست که همه آن ها از نوع تغییر C>T بودهاند. جهش در جفت بازهاي172 و 238 به ایجاد پروتیین دم بریده منجر میشود.20 خاموش شدن ژن p16 چه از طریق متیله شدن و چه به شیوه LOH و جهشهاي احتمالی، در ESCC یا ضایعات دیسپلاستیک مري رخ میدهد.
مطالعات نشان داده است که متیله شدن پروموتور ژن p16 یک ساز و کار غالب براي غیر فعال کردن این ژن است.4
-3سیکلین :D1 پروتیین سیکلین D1 نقش حیاتی در پیشرفت چرخه سلولی در مرحله G1 دارد. بیان بیش از حد ژن سیکلین D1 در ESCCدر 23 تا %73 از نمونه ها گزارش شده است. افزایش بیان سیکلین D1در مري بارت با افزایش خطر EAC همراه است. افزایش بیان سیکلینD1 در EAC به ویژه در ضایعات نوع رودهاي رایجتر است.9و8و4
:p27 -4 بیش از %80 موارد EAC نشاندهندة سطوح پایین پروتیینp27 است. این در حالی است که مقدار mRNA آن در سلول افزایش یافته است. براي این که p27 بتواند نقش توقف چرخه سلولی را ایفا نماید باید در هسته تجمع یابد، در حالی که گزارشات نشان میدهد دیسپلازي درجه بالا High Grade Dysplasia (HGD) داراي تجمع سیتوپلاسمی این پروتیین است. فقدان تجمع هستهاي این پروتیین با افزایش عمق تهاجم، متاستاز به عقدههاي لنفاوي و کاهش بقا همراه است. بنابراین براي ارزشمند بودن p27 به عنوان یک نشانگر باید تجمع و وضعیت پس ترجمهاي آن بررسی شود.21
-5 گیرنده عامل رشد اپیدرمی: گیرنده عامل رشد اپیدرمیEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR)، یک گیرنده تیروزین کینازي است که نقش مهمی در رشد و نمو سلول و تومورزایی دارد.
EGFR از طریق Ras، یکی از MAPKها ( Mitogen-activated protein (kinase را فعال میکند. سپس ERK1/2 را فعال نموده که وارد هسته شده و بیان ژنهایی از جمله c-Jun و c-Fos (که هر دو بخشی از خانواده ژن AP-1 هستند) و نیز COX-2 را افزایش می دهد.4
E-cadherin :E-cadherin -6 متعلق به خانواده Cadherin از مولکول -هاي چسبندگی سلول به سلول وابسته به Ca2+ است که ارتباطات بین سلولی را القاء و نگهداري میکند. کاهش سطح پروتیین E-cadherin نه تنها در دیسپلازي بارت و EAC، مشاهده شده است، بلکه با پیشآگهی ضعیف نیز مرتبط است. تومورهاي همراه با کاهش بیان E-cadherin، داراي تهاجم عمیقتر، متاستاز و تهاجم بیشتر به غدد لنفاوي نسبت به تومورهایی با حفظ بیان E-cadherin در ESCCهستند. مطالعات تکمیلی نشان داد که کاهش بیانتشخیص داده شده توسط روش ایمونوهیستوشیمی، با بیش متیله شدن پروموتور ژن E-cadherin همراه است.4
:COX-2 -7 سیکلواکسیژناز، آنزیم کلیدي در متابولیسم اسید آراشیدونیک است و بیوسنتز پروستاگلاندین H2 (پیشساز پروستانوییدها) را کاتالیز می کند.4 تنظیم رونویسی، فرایند اصلی در تنظیم بیان COX-2 میباشد.12 بیان بیش از حد آنزیم COX-2 به فراوانی در سرطان هاي گوناگون، دیده شده است. به نظر میرسد که سهم COX-2 در سرطانزایی و فنوتیپ بدخیم سلولهاي تومور، به تواناییهاي آن در -1 افزایش تولید پروستاگلاندینها، -2 تبدیل عاملهاي پیش سرطانی به سرطان زا، -3 مهار آپوپتوز، -4 افزایش رگزایی، -5 تعدیل التهاب و کارکرد سیستم ایمنی بدن و -6 افزایشتوان تهاجمی سلول تومور، مربوط باشد.4
:RAR-β2 -8 بیان RAR-β2 اغلب و به تدریج در بافتهاي پیش سرطانی و بدخیم مري از دست میرود. بسیاري از سلولهاي سرطانی مري، ریه و پستان که RAR-β2 را بیان نمیکنند به درمان رتینویید مقاوم هستند. احیاي بیان RAR-β2، رشد سلولهاي ESCC را سرکوب و آپوپتوز را القا نموده و مانع شکلگیري تومور در محیط آزمایشگاه و در موش می شود. پژوهشهاي تکمیلی نشان داده است که کاهش بیان RAR-β2 با افزایش بیان RAR-β4 در بافت سرطانی مري همراه است. بر روي هم، این مطالعات نشان داده است که RAR-β2 نقش مهمی در سرکوب پیشرفت سرطان دارد. بنابراین میتوان گفت که RAR-β2 یک ژن سرکوب گر تومور است.4
-9 ژن 1 القا شده توسط گیرنده رتینویید: ژن 1 القا شده توسط رتینوئید Retinioid Receptor Induced Gene 1 (RRIG1) یک ژن القا شده توسط گیرنده رتینوئید است که به طور متمایز توسط سلولهايRAR-β2 منفی و RAR-β2 مثبت در ESCC بیان میگردد. RRIG1 به طور گسترده در بافتهاي طبیعی بیان میشود اما بیان آن در بسیارينمونه هاي سرطانی از جمله EAC و ESCC از دست رفته است. BPDEقادر است که بیان RRIG1 را مهار نماید. RRIG1 تاثیر RAR-β2 را بر رشد سلولی و بیان ژن (مانند ERK1/2 و (COX2 میانجیگري میکند.4
-10 ژن 4 مرتبط با سرطان مري: ژن 4 مرتبط با سرطان مريEsophageal Cancer Related Gene 4 (ECRG4)، ژن جدیدي است که توسط Lin-Wei Li در سال 2009 شناسایی و کلون شده است. این ژن در بین گونههاي گوناگون به شدت حفاظت شده است که احتمالا به دلیل نقش مهم آن در سلولهاي یوکاریوت میباشد.22 در مطالعهاي که این گروه انجام دادند، بیان ECRG4 در ESCC توسط متیله شدن پروموتور کاهش مییابد. با استفاده از دمتیله شدن میتوان بیان آن را در سلولهاي ESCC به حالت اول برگرداند. همراهی قابل توجهی بین تنظیم رو به پایین بیان ECRG4 و اندازة اولیه تومور، متاستاز موضعی به گرههاي لنفاوي و مراحل آسیب شناختی بالینی در ESCCوجود دارد. بیان بالاي ECRG4 با بقاي طولانی بیماران ESCC رابطهدارد.22
-11 ژنهاي ترمیم :DNA در مورد تغییرات ژنهاي ترمیم DNA

(مانند (ATM در سرطان مري، مطالعات اندکی انجام شده است.BPDE میتواند به ژن ATM متصل شود. BPDE سطح پروتیین ATMو شکستگی دو زنجیرهاي DNA را در سلولهاي سرطانی مري افزایش میدهد. مري بارت به طور مکرر نسخههاي توالی DNA را که شامل ژن ATM است، به دست میآورد.4
-12ژن :XRCC1 پروتیین XRCC1 که توسط ژن X-ray repair cross-complementing group 1 یا XRCC1 رمزگذاري میشود، یکی از اجزاي مهم مسیر ترمیم به روش برش باز میباشد. XRCC1، آسیب باز و شکستگی در DNA تکرشتهاي را که توسط پرتو یونیزه کننده و عاملهاي آلکیله کننده ایجاد میشود، ترمیم میکند.23 ژن XRCC1 برروي کروموزوم 19q13.2 قرار دارد و 17 اگزون دارد. اندازه این ژن حدود 31/9 kb است. 23 عدد SNPي رمزکننده غیر مترادف(Nonsynonymous coding SNP) در این ژن وجود دارد. از این میان، سه چند شکلی رایجتر هستند که به جانشینی اسید آمینه در کلید رمز194 منجر میشوند. چند شکلی Arg399Gln رایجترین نوع است که در سمت پایانه COOH قلمرو واکنشی PARP interacting) PARP (domain قرار گرفته است. Liping Dai، در سال 2009 پژوهشی در زمینه نقش چند شکلیهاي نام برده انجام داده و نشان دادند که ژنوتیپ هوموزیگوت Gln/Gln و ژنوتیپ هتروزیگوت Arg/Glnدر چند شکلی Arg399Gln، با افزایش خطر ابتلا به ESCC همراهنیست.23
-13 گلوتاتیون -Sترانسفراز: اغلب مواد سرطانزاي محیطی، توسط آنزیمهاي مرحله I اکسید و فعال شده، سپس توسط آنزیمهاي مرحلهII مانند گلوتاتیون -Sترانسفراز Glutathione S-Transferase (GST)سمزدایی میشوند.24
GST-P1 ایزوفرم اصلی GST میباشد که در بافت پوششی مري انسان بیان میشود و از نظر ژنتیکی، چند شکلی است. ژن GST-P1 داراي دو گونه چند شکلی است، یکی در کلید رمز 105 (تغییر ایزولوسین به والین) و دیگري در کلید رمز 114 (تغییر آلانین به والین).24
پژوهشهاي انجام شده توسط Sharifi در سال 2008 نشان میدهد میان گونه ایزولوسین یا والین (در کلید رمز 105 ژن (GST-P و خطر ابتلا به ESCC و همچنین میان ژنوتیپ GST-P و بیان p53 در بافت مري، ارتباطی وجود ندارد.24
-14 ریز RNAها: ریز RNAها miRNAs) یا (MicroRNAs دستهاي ازRNAهاي کوچک غیر رمزدار میباشند که با هدفگیري mRNAها به روش شکستن یا مهار ترجمه، در تنظیم بیان ژن نقش دارند. بینظمیmiRNAها در بسیاري از تومورها مانند سرطان پستان، لوسمی، سرطان ریه و سرطان کولون گزارش شده است.25 پژوهشها نشان میدهد که miR-21 در تنظیم تزاید و تهاجمِ ESCC نقش دارد.
همچنین پلی سیسترون miR-106b-25 که به روش تقویت ژنومی فعال میشود، در پیشرفت نئوپلاسم مري نقش مهمی دارد.miRNA 25ها میتوانند از طریق تاثیر بر چندین مسیر پیامرسانی، به عنوان فعال کننده یا مهارکننده متاستاز تومور عمل کنند. مطالعات Ye در سال2008 نشان داده است که SNP در ناحیه pre-miR423 با اثر قابل توجه پیمانه یا مقدار ژن (Gene-dosage)، به کاهش خطر ابتلا به سرطان مري منجر میشود.25-27و8
چند شکلیهاي ژنتیکی: چند شکلیهاي ژنتیکی، تغییرات رایج ارثی در بازهاي DNA یا کلید رمز ژنتیکی است که داراي شیوع زیاد و نفوذ کم میباشد. در این میان، چند شکلیهاي تک نوکلئوتیدي رایجترین موارد هستند.28و9و8 در زیر چند شکلیهایی را که با ESCCو EAC همراهی نشان دادهاند معرفی شده است:28
الف) چند شکلیهاي شناخته شده در :ESCC
-2 الکل دهیدروژناز .Alcohol Dehydrogenase 2 ( ADH2) 2 -3 آنزیمهاي سمزدایی مرحله I که مربوط مسیر فعالسازي خانواده سیتوکروم p450 هستند (مانند (CYP1A1 و مرحله II(مانند کینین اکسیدوردوکتاز Quinine Oxidoreductas 1 ].([(NQO1)

ب) چند شکلیهاي شناخته شده در :EAC
-1 ژنها ترمیم DNA مشتمل بر XPC و XPD، -2 سیکلین D1،
p73 -3، -4 آنزیمهاي مرحله GSTT1 :II، GSTP1 و .GSTM3
شماري چند شکلی تک نوکلئوتیدي در پروموتور COX-2 در قومیتهاي متفاوت شناسایی شده است.28 در سالهاي اخیر
تلاشهایی مبنی بر ساخت ریز آرایههاي (DNA micro-arrays) DNAو تراشههاي SNP، توسط شناخت چند شکلیهاي ژنتیکی انجام گرفته است.28
نشانگرها: تومورهایی مانند ESCC که اغلب در مراحل پیشرفته تشخیص داده میشوند، نیاز به یک رویکرد چند جانبه دارند. در دو متاآنالیز که توسط Greer و Gebski در سال 2007 انجام گرفت، تجزیه و تحلیل آزمونهاي تصادفی از شیمی درمانی نئوادجوانت(Neoadjuvant) و رادیوشیمی درمانی پیش از عمل جراحی براي بیماران مبتلا به سرطان مري، تنها افزایش بقاي کمی را نشان داد. در دهه اخیر، نشانگرهاي مولکولی گوناگونی شناسایی شدهاند که با استفاده از فنآوريهاي نوین مولکولی براي شناسایی نشانگرهاي پیشبینی کننده و پیشآگهی دهنده در بیماران مبتلا به سرطان مري تحت درمان چند جانبه، مورد استفاده قرار گرفته است.29 ردهبندي Hanahan و Weinberg برشش تغییر اساسی (نشانه) مولکولی در ایجاد سرطان تاکید دارد: خودکفایی و خوداتکایی در پیامهاي رشد، عدم حساسیت به پیامهاي ضد رشد، اجتناب از آپوپتوز، تکثیر بالقوه نامحدود، رگزایی پایدار، تهاجم بافتی و متاستاز.29-34
درمان مولکولی سرطان مري و ژن درمانی: شناختن تغییرات مولکولی که در سرطان مري رایج میباشد، به ابداع روشهاي درمانی جدید بر پایه این تغییرات انجامیده است. عمده ژن درمانی هاي متفاوتی را که تاکنون آزمایش شده است، در جدول 2 مشاهده میشود.4
پژوهشها حاکی از نقش اسید رتینوییک در سرکوب بیان EGFR وسیکلینD1 است (شکل .(1 مطالعات آزمایشگاهی نشان میدهدکه سلولهاي سرطانی که را بیان نمیکنند، نسبت به اسید

شکل- :1 هدف گرفتن RAR-β2 به عنوان یک راه حل براي جلوگیري از سرطان مري. BPDE و اسید صفراوي عاملهاي خطر در سرطانزایی مري هستند. اعتقاد بر این است که این عاملها از طریق مهار بیان RAR-β2 و تنظیم رو به بالاي فسفوریلاسیون ERK1/2 و بیان EGFR عمل میکنند که به القاي بیان COX-2 و AP-1 منجر میشود. افزون بر این، BPDE و اسید صفراوي میتوانند NF-κB را جهت بیان بیشتر COX-2 فعال نماید. BPDE میتواند بیان RRIG1 را (احتمالا از طریق کاهش (RAR-β2 کاهش دهد. RRIG1 تاثیر RAR-β2 را بر رشد و بیانژن سلولهاي سرطانی میانجیگري میکند. پروتیین RRIG1شده، فعالیت آن را مهار نموده و در پی آن فسفوریلاسیون ERK1/2 و بیان COX-2 و سیکلین D1 را مهار میکند. این عمل به کاهش تهاجم، تکثیر و شکلگیري کلونی سلول سرطانی میانجامد

این فقط قسمتی از متن مقاله است . جهت دریافت کل متن مقاله ، لطفا آن را خریداری نمایید
word قابل ویرایش - قیمت 27700 تومان در 21 صفحه
سایر مقالات موجود در این موضوع

دانلود مقاله بررسی تنوع ژنتیکی در گیاه دارویی مریم گلی با استفاده از نشانگرهای مولکولی RAPD

word قابل ویرایش
6 صفحه
21700 تومان
دسته بندی : مقالات گوناگون
چکیدهتأثیر زیانبار مواد شیمیایی بر سلامتی انسان و عوارض جانبی داروهاي شیمیایی، توجه جهانی را به داروهاي گیاهی و گیاهان دارویی در سطح وسیعی معطوف نموده است. رویکرد روز افزون استفاده از گیاهان دارویی در سطح جهانی، اهمیت تولید و پرورش این گیاهان را روشنتر میسازد. جنس مریم گلی از خانواده Lamiaceae میباشد که در نق ...

دانلود مقاله بررسی تنوع ژنتیکی لاینهای نخود با استفاده از نشانگرهای مولکولی ISSR

word قابل ویرایش
11 صفحه
21700 تومان
مقدمهدر حبوبات، پروتئینها از اجزای مهم بذرند و نقش بسزایی در تهیه مواد غذایی دارند. در مجموع 80 درصد وزن خشک بذر نخود را کربوهیدرات و پروتئین تشکیل میدهد .(Talebi et al., 2008) برطرف کردن نقص پروتئینی غلات از طریق افزودن پروتئین حبوبات، از بهترین راه حلهای رفع کمبود پروتئین و کالری در کشورهای در حال توسعه است ...

دانلود مقاله ارزیابی تنوع ژنتیکی لاین های نخود با استفاده ازنشانگرهای فیزیولوژیکی و مولکولی RAPD در شرایط آبی ودیم

word قابل ویرایش
7 صفحه
21700 تومان
مقدمهحبوبات نقش مهمی در تامین نیازهای غذایی جامعه بشری به ویژه در کشورهای در حال توسعه ایفاء می کنند. دربین حبوبات تخود از نظر سطح زیر کشت در مقام چهارم جهان قرار دارد. سهم تولید نخود در ایران معادل ۱/۴ درصد تولید جهانی نخود است که حدود ۵۵ درصد آن محدود به استانهای نواحی غرب کشور است (۱۲). افزایش عملکرد نخود ...

دانلود مقاله مروری بر نانوکامپوزیت های پلیمری بر پایه گرافن

word قابل ویرایش
7 صفحه
21700 تومان
دسته بندی : مقالات رشته شیمی
برخی از منابع: مراجع 1) J. R. Potts, D. R. Dreyer, C. W. Bielawski, R. S. Ruoff , Polymer 52 (2011) 5-25. 2) T, Kuilla, S. Bhadrab, D. Yaoa, N. H. Kim, S. Bosed, J. H. Lee, Prog Polym Sci 35 (2010) 1350–1375. 3) V. Singh, D. Joung, L. Zhai, S. Das, S. I. Khondaker, S. Seal, Prog Mater Sci 56 (2011) 117 ...

مقاله اثربخشی گروه درمانی شناختی - رفتاری چند مولفه ای بر بی خوابی اولیه در بیماران مبتلا به سرطان پستان

word قابل ویرایش
10 صفحه
27700 تومان
دسته بندی : مقالات گوناگون
اثربخشی گروه درمانی شناختی-رفتاری چند مولفه ای بر بی خوابی اولیه در بیماران مبتلا به سرطان پستان هدف از این مطالعه بررسی اثربخشی گروه درمانی شناختی-رفتاری بر بی خوابی اولیه در بیماران مبتلا به سرطان پستان میباشد. روش: با استفاده از روش نمونه گیری تصادفی و با احتساب شرایط ورود به نمونه، نمونه ای به حجم 30 ...

مقاله ژنتیک مولکولی ، تشخیص و درمان سرطان پستان : مقاله مروری

word قابل ویرایش
20 صفحه
27700 تومان
دسته بندی : مقالات گوناگون
ژنتیک مولکولی، تشخیص و درمان سرطان پستان: مقاله مروري چکیده سرطان پستان رایجترین سرطان در میان زنان است و از هر 8 تا 10 زن، یک نفر دچار سرطان پستان میشود. این سرطان یک بیماري به شدت ناهمگن است که به انواع متعددي چون (Lobular carcinoma in situ) LCIS، (Ductal carcinoma in situ ) DCIS، و کارسینوم مهاجم تقسیم ...

مقاله بررسی پلی مورفیسم ژنتیکی ( A2455G ) ژن cyp1a1 در یک جمعیت مبتلا به سرطان تخمدان در استان مازندران

word قابل ویرایش
11 صفحه
27700 تومان
دسته بندی : مقالات گوناگون
بررسی پلی مورفیسم ژنتیکی (A2455G) ژن cyp1a1 در یک جمعیت مبتلا به سرطان تخمدان در استان مازندران   چکیده سابقه و هدف: پروتئین(CytP450 1A1) CYP1A1 در متابولیسم طیف وسیعی از سوبستراهای داخلی و خارجی دخیل است و نقش مهمی در سرطانزایی هورمونها و زنوبیوتیکها ایفا میکند. ژنوتیپهای مختلف این ژن با افزایش ریسک ابتلا ...

مقاله مروری بر مارکر مولکولیSNP در مقایسه با میکروستلایت و کاربرد آن در ژنتیک

word قابل ویرایش
7 صفحه
27700 تومان
دسته بندی : مقالات گوناگون
مروری بر مارکر مولکولیSNP در مقایسه با میکروستلایت و کاربرد آن در ژنتیک چکیده در دهــههــای گذشــته از مارکرهــای میکروســتلایت بطــور موفقیــت آمیــزی بــرای شناســایی حیوانــات و تســت صفات پدری آنها استفاده میشـد. اخیـرا" بـا پیشـرفت نـرم افـزاری کامپیوترهـا، شناسـایی مـارکرSNP از قطعـات ژنــوم DNA آسـ ...