مقاله ژنتیک مولکولی و ژن درمانی در سرطان مری: مقاله مروری

word قابل ویرایش
21 صفحه
دسته : اطلاعیه ها
12700 تومان
127,000 ریال – خرید و دانلود

چکیده
سرطان مری با حدود ۳۸۶۰۰۰ مرگ و میر در سال، ششمین عامل مرگ ناشی از سرطان در جهان است، که حاصل مجموعه عاملهای محیطی مانند دود تنباکو، رفلاکس معدی- مروی و تغییرات ژنتیکی است. رفلاکس معدی- مروی مزمن معمولا به جایگزینی مخاط سنگفرشی توسط مخاط بارت نوع روده ای و متاپلاستیک منجر میشود. بر خلاف آدنوکارسینوم مری، عاملهای خطر و ساز و کارهای متفاوت مولکولی از جمله جهش در انکوژنها و ژنهای سرکوبگر تومور در ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی مری نقش دارند. مطالعات مولکولی، ناهنجاریهای ژنتیکی را مانند دگرگونی در بیان ژنهای P53، P16، سیکلین D1، EGFR، E-cadherin، COX-2، iNOS، RARها، Rb، hTERT، P21، APC، c-MYC، VEGF، TGTα، NF-κB در کارسینوم سلول سنگفرشی مری و آدنوکارسینوم مری نشان دادهاند. در زمینه نقش چند شکلی ژنهای متفاوت در خطر ابتلا به سرطان مری، بررسیهای گوناگونی انجام شده است. توجه به تغییرات اساسی مشتمل بر خودکفایی و خوداتکایی در پیامهای رشد، عدم حساسیت به پیامهای ضد رشد، پرهیز از آپوپتوز، تکثیر بالقوه نامحدود، رگزایی پایدار و تهاجم بافتی و متاستاز ضروری است. ترکیبات گوناگونی مانند بستاتین، Curcumin، تمشک سیاه، -۵ لیپواکسیژناز (LOX)، مهار کنندههای COX-2 شناسایی شدهاند که در مهار سرطانزایی در مری نقش دارند. رویکردهای متفاوت ژن درمانی مانند ژن درمانی با استفاده از جایگزینی P53، ژن درمانی با استفاده از جایگزینی p21WAF1 و درمان با واسطه ژنهای خودکشی تاکنون آزمایش شده است. تلاشهایی در جهت استفاده از نانو فنآوری و فنآوری آپتامر نیز در دست ابداع است.
کلمات کلیدی:سرطان، مری، رفلاکس معدی-مروی، متاپلازی، دیسپلازی، ژنتیک مولکولی، ژن درمانی.

مقدمه و اپیدمیولوژی: سرطان مری (Cancer the esophagus) با حدود۳۸۶۰۰۰ مرگ و میر در سال، ششمین عامل مرگ ناشی از سرطان در جهان است. میزان مرگ و میر ناشی از سرطان مری در سال، از حدود۳ در ۱۰۵ نفر سال در سفید پوستان ایالات متحده آمریکا تا بیش از۱۰۰ در ۱۰۵ نفر سال در برخی از نواحی چین متغیر است. این سرطان به انواع گوناگونی تقسیم میشود که دو نوع (کارسینوم سلول سنگفرشی مری Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC) وآدنوکارسینوم مری Esophageal (EAC) Adenocarcinoma آن بسیار رایج است.۱ اگرچه عاملهای خطر و اپیدمیولوژی ESCC و EAC با هم متفاوتاند، اما پیشآگهی هر دو بسیار ضعیف است، به نحوی که بقای پنج ساله بیماران، ۱۰ تا ۱۳ درصد گزارش شده است.۲ مطالعاتاپیدمیولوژی گستردهای در کشورهای متفاوت در زمینه عاملهای خطر، بروز و شیوع انجام گرفته است. در ایالات متحده آمریکا و کشورهای غربی که از وضعیت اقتصادی خوبی بهرهمند هستند، میزان بروز EAC از ESCC سبقت گرفته است. در مطالعات انجام گرفته در زمینه بروز EAC در ایالات متحده آمریکا، مشخص شده است در حالی که تا سال ۱۹۵۰ حتی از وجود EAC اطلاعی در دست نبوده است، در سال ۲۰۰۰ سرعت افزایش بروز آن از سایر سرطانها پیشیگرفته است. شاید بتوان این افزایش چشمگیر در EAC را توسط افزایش قابل توجه در مبتلایان به مریبارت (Barrett’s esophagus)توضیح داد. آمار به دست آمده در ایالات متحده آمریکا حاکی از رشد۴۶۰ درصدی در مردان سفید پوست و ۳۳۵ درصدی در زنان سفیدپوست بین سالهای ۱۹۷۵ تا ۲۰۰۴ میباشد.۳ در سال ۲۰۰۹ در ایالات متحده آمریکا، EAC دو سوم موارد سرطان مری را به خود اختصاص داده است.۴ این در حالی است که در کشورهای شرق آسیا و آسیای مرکزی از جمله ایران، ESCC رایجتر است.۳ مطالعات انجام شده در ایران نشاندهنده میزان بالای خطر ابتلا به سرطان مری در نواحی ساحلی دریای خزر (شمال ایران) است.۱ همچنین مطالعات سال ۲۰۰۸ که در استان کرمان انجام گرفته است بیانگر افزایش ۱۱درصدی خطر ابتلا به EAC در سال است. در حالی که خطر ابتلا بهESCC کم و بیش ثابت بوده است.۵
عاملهای خطر در ابتلا به سرطان مری: این سرطان مانند سایر سرطانها، حاصل مجموعه عاملهای محیطی و تغییرات ژنتیکی است. عاملهای خطر در EAC و ESCC با هم متفاوت هستند. برای نمونه ، عاملهای محیطی و رژیم غذایی به شدت با ESCC در ارتباط هستند، درحالی که رفلاکس (جریان برگشتی) معدی- مروی(Gastro -Esophageal reflux) مکرر و واکنشهای التهابی پس از آن(مری بارت) نقش بسیار مهمی در EAC بازی میکند.۴ خلاصهای از عاملهای خطر موثر در ESCC در جدول ۱ ذکر شده است. توقف مصرف الکل و تنباکو خطر ابتلا به سرطان را کاهش میدهد.۶ به نظر میرسد که ESCC همراه با HPVهای پرخطر، معمولا در کشورهایی که خطر بالاتری برای ESCC دارند رایجتر است. ویروس پاپیلومای انسانی Human Papilloma Virus (HPV) ویروسی است که علت اصلی سرطان گردن رحم محسوب میشود. متاآنالیز انجام شده توسط Syrjanen در سال ۲۰۰۲ نشان داد که HPV DNA در ۱۵/۲ درصدESCCها وجود دارد.۷-۱۰ هلیکوباکتر پیلوری Helicobacter pylori) یا (H.pylori نیز که به طور مکرر در مخاط معده کلونیزه میشود و به ویژه سویه CagA+، به عنوان یک عامل خطر برای سرطان معده محسوب میشود، میتواند به عنوان یک عامل محافظت کننده در برابر EAC به شمار آید. شواهد اپیدمیولوژیک بسیاری مبنی بر این همراهی وجود دارد. برای نمونه در ایالات متحده آمریکا کاهش شیوع عفونت H.pylori، با افزایش قابل توجه در بروز EAC همراه بوده است.۱۱-۱۴
تغییرات مولکولی در سرطان مری:
-۱ تغییرات مولکولی در :EAC رفلاکس معدی- مروی مزمن یاGERD به عنوان مهمترین عامل تاثیرگذار در ایجاد EAC در نظرگرفته میشود. روی هم انباشته شدن خطاهای کروموزومی مانند آنیوپلوییدی و از دست رفتن هتروزیگوسیتی Loss of Heterozygosity (LOH)، تغییرات ژنتیکی ویژه و ناهنجاریهای اپیژنتیکی ژنهای سرکوبگر تومور، مشخص کننده این بدخیمی میباشد.۶ تغییرات دیگر شامل افزایش فعالیت تلومراز و تغییرات اپیژنتیکی مانند بیش متیله شدن است که در بخش ژنتیک مولکولی بررسی شده است.۶
-۲ تغییرات مولکولی در :ESCC بر خلاف آدنوکارسینوم مری، عاملهای خطر و ساز و کارهای متفاوت مولکول ی در ایجاد ESCC
نقش دارند.۶نمونه های مرسومِ ژنهای سرکوبگرِ تومور شامل Rb و p53 است که مطالعات، نقش جهش این دو ژن را در مراحل آغازینESCC نشان داده است. جهش در ژن BCL-2 که نقش ضد آپوپتوزی دارد، نیز مشاهده شده است.۱۶و۱۵و۶ یکی از عاملهای تاثیرگذار کارکرد بر ژنهای سرکوبگر تومور، ریز ماهوارهها Micro-) (satellites هستند. پژوهشها نشان داده است که تغییر در ریزماهوارهها یکی از عاملهای مهم است که میتواند سلولهای طبیعی را به سلولهای نامیرا و نئوپلاستی تبدیل کند. بعضی از جایگاههای ریز ماهوارهها در نقاط داغِ LOH در برخی از بدخیمیها وجود دارند. ژنهای سرکوبگر تومور در نزدیکی این نقاط داغ قرار گرفتهاند .LOH یکی از ساز و کارهایی است که در غیر فعال شدن ژنهای سرکوبگر تومور نقش دارد.۱۷و۹و۸ یکی از ساز و کارهای بسیار مهم در ایجاد نئوپلاسم، تغییرات اپیژنتیک به ویژه متیله شدن بازهای ناحیه پروموتور ژن است، که موجب غیر فعال شدن ژنهای سرکوبگر تومور و تنظیم چرخه سلولی میشود. خاموشسازی اپیژنتیکی عاملهای رونویسی نیز به فقدان بیان ژن منجر میشود.۱۸و۶متیله شدن جزیره CpG island) CpG یا (CGI در ناحیه پیشبرنده، موجب خاموش شدن ژن پایین دست شده که به عنوان ساز و کار اپیژنتیکِی اصلی در غیر فعال شدن ژنهای سرکوبگر تومور شناخته میشود.۱۹و۱۸و۸مطالعات ژنتیک مولکولی: مطالعات مولکولی سرطان مری، ناهنجاریهای ژنتیکی را مانند دگرگونی در بیان ژنهای p53، p16،سیکلینD1، EGFR، E-cadherin، COX-2، iNOS، RARها، Rb، hTERT، p21، APC، c-MYC، VEGF، TGTα، NF-κB در EAC وESCC نشان داده اند. در بسیاری از موارد دگرگونیهای ژنتیکی معینیبه طور مشترک در EAC و ESCC مشاهده شده است، اما در برخی از موارد بیان مکرر و نابهجای ژنها در یکی از انواع سرطان مری بیش از نوع دیگر ذکر شده است. بیان ژنهای تغییر یافته اغلب با عاملهای خطر سرطان مری ارتباط نزدیکی دارد.۲۰و۱۴و۴
p53 :p53 -1 از مهمترین ژنهای سرکوب کننده تومور است و کارکرد اولیه آن حفظ پایداری ژنتیکی انسان و ظرفیت ترمیم DNAاست. میزان بروز جهش در p53 در هر دو نوع سرطان مری بالا گزارش شده است. مطالعه ۹۸نمونه SCC در بیمارستانهای تهران بیانگر جهش ژن p53 در ۵۰ درصد از تومورها میباشد. رایجترین جهش در هر دو جنس مذکر و مونث، تغییر C>T در جزایر CpG ودر جنس مذکر جهش جفت باز A:T بوده است. سطح بالای جهشC>T در جزایر CpG بیان گر یک فرایند التهابی است که در تکاملSCC در ایران نقش دارد. بروز بالای جهش A:T در جمعیت مذکر بیانگر نقش استفاده از اوپیوم (Opium)ها و سایر رفتارهای رایج در مردان میباشد.۱
:p16 -2 پروتیین p16 یک تنظیم کننده چرخه سلولی و مهار کننده کینازهای وابسته به سیکلین ۴ Cyclin-Dependant Kinase (CKD) و ۶ است. غیرفعال شدن ژن p16 توسط سه ساز و کار متفاوت بیش متیله شدن پروموتور ژن، جهش همراه با از دست رفتن دومین آلل و حذف هوموزیگوس انجام میشود.۴ اطلاعات به دست آمده از ۱۳۴۶
بیوپسی در ۳۰۴ بیمار نشان میدهد که ۶۰ درصد جهشها در سهجایگاه bp172 (R58X)، bp238 (R80X) و bp247 (H83Y) رخ دادهاست که همه آن ها از نوع تغییر C>T بودهاند. جهش در جفت بازهای۱۷۲ و ۲۳۸ به ایجاد پروتیین دم بریده منجر میشود.۲۰ خاموش شدن ژن p16 چه از طریق متیله شدن و چه به شیوه LOH و جهشهای احتمالی، در ESCC یا ضایعات دیسپلاستیک مری رخ میدهد.
مطالعات نشان داده است که متیله شدن پروموتور ژن p16 یک ساز و کار غالب برای غیر فعال کردن این ژن است.۴
-۳سیکلین :D1 پروتیین سیکلین D1 نقش حیاتی در پیشرفت چرخه سلولی در مرحله G1 دارد. بیان بیش از حد ژن سیکلین D1 در ESCCدر ۲۳ تا %۷۳ از نمونه ها گزارش شده است. افزایش بیان سیکلین D1در مری بارت با افزایش خطر EAC همراه است. افزایش بیان سیکلینD1 در EAC به ویژه در ضایعات نوع رودهای رایجتر است.۹و۸و۴
:p27 -4 بیش از %۸۰ موارد EAC نشاندهنده سطوح پایین پروتیینp27 است. این در حالی است که مقدار mRNA آن در سلول افزایش یافته است. برای این که p27 بتواند نقش توقف چرخه سلولی را ایفا نماید باید در هسته تجمع یابد، در حالی که گزارشات نشان میدهد دیسپلازی درجه بالا High Grade Dysplasia (HGD) دارای تجمع سیتوپلاسمی این پروتیین است. فقدان تجمع هستهای این پروتیین با افزایش عمق تهاجم، متاستاز به عقدههای لنفاوی و کاهش بقا همراه است. بنابراین برای ارزشمند بودن p27 به عنوان یک نشانگر باید تجمع و وضعیت پس ترجمهای آن بررسی شود.۲۱
-۵ گیرنده عامل رشد اپیدرمی: گیرنده عامل رشد اپیدرمیEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR)، یک گیرنده تیروزین کینازی است که نقش مهمی در رشد و نمو سلول و تومورزایی دارد.
EGFR از طریق Ras، یکی از MAPKها ( Mitogen-activated protein (kinase را فعال میکند. سپس ERK1/2 را فعال نموده که وارد هسته شده و بیان ژنهایی از جمله c-Jun و c-Fos (که هر دو بخشی از خانواده ژن AP-1 هستند) و نیز COX-2 را افزایش می دهد.۴
E-cadherin :E-cadherin -6 متعلق به خانواده Cadherin از مولکول -های چسبندگی سلول به سلول وابسته به Ca2+ است که ارتباطات بین سلولی را القاء و نگهداری میکند. کاهش سطح پروتیین E-cadherin نه تنها در دیسپلازی بارت و EAC، مشاهده شده است، بلکه با پیشآگهی ضعیف نیز مرتبط است. تومورهای همراه با کاهش بیان E-cadherin، دارای تهاجم عمیقتر، متاستاز و تهاجم بیشتر به غدد لنفاوی نسبت به تومورهایی با حفظ بیان E-cadherin در ESCCهستند. مطالعات تکمیلی نشان داد که کاهش بیانتشخیص داده شده توسط روش ایمونوهیستوشیمی، با بیش متیله شدن پروموتور ژن E-cadherin همراه است.۴
:COX-2 -7 سیکلواکسیژناز، آنزیم کلیدی در متابولیسم اسید آراشیدونیک است و بیوسنتز پروستاگلاندین H2 (پیشساز پروستانوییدها) را کاتالیز می کند.۴ تنظیم رونویسی، فرایند اصلی در تنظیم بیان COX-2 میباشد.۱۲ بیان بیش از حد آنزیم COX-2 به فراوانی در سرطان های گوناگون، دیده شده است. به نظر میرسد که سهم COX-2 در سرطانزایی و فنوتیپ بدخیم سلولهای تومور، به تواناییهای آن در -۱ افزایش تولید پروستاگلاندینها، -۲ تبدیل عاملهای پیش سرطانی به سرطان زا، -۳ مهار آپوپتوز، -۴ افزایش رگزایی، -۵ تعدیل التهاب و کارکرد سیستم ایمنی بدن و -۶ افزایشتوان تهاجمی سلول تومور، مربوط باشد.۴
:RAR-β۲ -۸ بیان RAR-β۲ اغلب و به تدریج در بافتهای پیش سرطانی و بدخیم مری از دست میرود. بسیاری از سلولهای سرطانی مری، ریه و پستان که RAR-β۲ را بیان نمیکنند به درمان رتینویید مقاوم هستند. احیای بیان RAR-β۲، رشد سلولهای ESCC را سرکوب و آپوپتوز را القا نموده و مانع شکلگیری تومور در محیط آزمایشگاه و در موش می شود. پژوهشهای تکمیلی نشان داده است که کاهش بیان RAR-β۲ با افزایش بیان RAR-β۴ در بافت سرطانی مری همراه است. بر روی هم، این مطالعات نشان داده است که RAR-β۲ نقش مهمی در سرکوب پیشرفت سرطان دارد. بنابراین میتوان گفت که RAR-β۲ یک ژن سرکوب گر تومور است.۴
-۹ ژن ۱ القا شده توسط گیرنده رتینویید: ژن ۱ القا شده توسط رتینوئید Retinioid Receptor Induced Gene 1 (RRIG1) یک ژن القا شده توسط گیرنده رتینوئید است که به طور متمایز توسط سلولهایRAR-β۲ منفی و RAR-β۲ مثبت در ESCC بیان میگردد. RRIG1 به طور گسترده در بافتهای طبیعی بیان میشود اما بیان آن در بسیارینمونه های سرطانی از جمله EAC و ESCC از دست رفته است. BPDEقادر است که بیان RRIG1 را مهار نماید. RRIG1 تاثیر RAR-β۲ را بر رشد سلولی و بیان ژن (مانند ERK1/2 و (COX2 میانجیگری میکند.۴
-۱۰ ژن ۴ مرتبط با سرطان مری: ژن ۴ مرتبط با سرطان مریEsophageal Cancer Related Gene 4 (ECRG4)، ژن جدیدی است که توسط Lin-Wei Li در سال ۲۰۰۹ شناسایی و کلون شده است. این ژن در بین گونههای گوناگون به شدت حفاظت شده است که احتمالا به دلیل نقش مهم آن در سلولهای یوکاریوت میباشد.۲۲ در مطالعهای که این گروه انجام دادند، بیان ECRG4 در ESCC توسط متیله شدن پروموتور کاهش مییابد. با استفاده از دمتیله شدن میتوان بیان آن را در سلولهای ESCC به حالت اول برگرداند. همراهی قابل توجهی بین تنظیم رو به پایین بیان ECRG4 و اندازه اولیه تومور، متاستاز موضعی به گرههای لنفاوی و مراحل آسیب شناختی بالینی در ESCCوجود دارد. بیان بالای ECRG4 با بقای طولانی بیماران ESCC رابطهدارد.۲۲
-۱۱ ژنهای ترمیم :DNA در مورد تغییرات ژنهای ترمیم DNA

(مانند (ATM در سرطان مری، مطالعات اندکی انجام شده است.BPDE میتواند به ژن ATM متصل شود. BPDE سطح پروتیین ATMو شکستگی دو زنجیرهای DNA را در سلولهای سرطانی مری افزایش میدهد. مری بارت به طور مکرر نسخههای توالی DNA را که شامل ژن ATM است، به دست میآورد.۴
-۱۲ژن :XRCC1 پروتیین XRCC1 که توسط ژن X-ray repair cross-complementing group 1 یا XRCC1 رمزگذاری میشود، یکی از اجزای مهم مسیر ترمیم به روش برش باز میباشد. XRCC1، آسیب باز و شکستگی در DNA تکرشتهای را که توسط پرتو یونیزه کننده و عاملهای آلکیله کننده ایجاد میشود، ترمیم میکند.۲۳ ژن XRCC1 برروی کروموزوم ۱۹q13.2 قرار دارد و ۱۷ اگزون دارد. اندازه این ژن حدود ۳۱/۹ kb است. ۲۳ عدد SNPی رمزکننده غیر مترادف(Nonsynonymous coding SNP) در این ژن وجود دارد. از این میان، سه چند شکلی رایجتر هستند که به جانشینی اسید آمینه در کلید رمز۱۹۴ منجر میشوند. چند شکلی Arg399Gln رایجترین نوع است که در سمت پایانه COOH قلمرو واکنشی PARP interacting) PARP (domain قرار گرفته است. Liping Dai، در سال ۲۰۰۹ پژوهشی در زمینه نقش چند شکلیهای نام برده انجام داده و نشان دادند که ژنوتیپ هوموزیگوت Gln/Gln و ژنوتیپ هتروزیگوت Arg/Glnدر چند شکلی Arg399Gln، با افزایش خطر ابتلا به ESCC همراهنیست.۲۳
-۱۳ گلوتاتیون -Sترانسفراز: اغلب مواد سرطانزای محیطی، توسط آنزیمهای مرحله I اکسید و فعال شده، سپس توسط آنزیمهای مرحلهII مانند گلوتاتیون -Sترانسفراز Glutathione S-Transferase (GST)سمزدایی میشوند.۲۴
GST-P1 ایزوفرم اصلی GST میباشد که در بافت پوششی مری انسان بیان میشود و از نظر ژنتیکی، چند شکلی است. ژن GST-P1 دارای دو گونه چند شکلی است، یکی در کلید رمز ۱۰۵ (تغییر ایزولوسین به والین) و دیگری در کلید رمز ۱۱۴ (تغییر آلانین به والین).۲۴
پژوهشهای انجام شده توسط Sharifi در سال ۲۰۰۸ نشان میدهد میان گونه ایزولوسین یا والین (در کلید رمز ۱۰۵ ژن (GST-P و خطر ابتلا به ESCC و همچنین میان ژنوتیپ GST-P و بیان p53 در بافت مری، ارتباطی وجود ندارد.۲۴
-۱۴ ریز RNAها: ریز RNAها miRNAs) یا (MicroRNAs دستهای ازRNAهای کوچک غیر رمزدار میباشند که با هدفگیری mRNAها به روش شکستن یا مهار ترجمه، در تنظیم بیان ژن نقش دارند. بینظمیmiRNAها در بسیاری از تومورها مانند سرطان پستان، لوسمی، سرطان ریه و سرطان کولون گزارش شده است.۲۵ پژوهشها نشان میدهد که miR-21 در تنظیم تزاید و تهاجمِ ESCC نقش دارد.
همچنین پلی سیسترون miR-106b-25 که به روش تقویت ژنومی فعال میشود، در پیشرفت نئوپلاسم مری نقش مهمی دارد.miRNA 25ها میتوانند از طریق تاثیر بر چندین مسیر پیامرسانی، به عنوان فعال کننده یا مهارکننده متاستاز تومور عمل کنند. مطالعات Ye در سال۲۰۰۸ نشان داده است که SNP در ناحیه pre-miR423 با اثر قابل توجه پیمانه یا مقدار ژن (Gene-dosage)، به کاهش خطر ابتلا به سرطان مری منجر میشود.۲۵-۲۷و۸
چند شکلیهای ژنتیکی: چند شکلیهای ژنتیکی، تغییرات رایج ارثی در بازهای DNA یا کلید رمز ژنتیکی است که دارای شیوع زیاد و نفوذ کم میباشد. در این میان، چند شکلیهای تک نوکلئوتیدی رایجترین موارد هستند.۲۸و۹و۸ در زیر چند شکلیهایی را که با ESCCو EAC همراهی نشان دادهاند معرفی شده است:۲۸
الف) چند شکلیهای شناخته شده در :ESCC
-۲ الکل دهیدروژناز .Alcohol Dehydrogenase 2 ( ADH2) 2 -3 آنزیمهای سمزدایی مرحله I که مربوط مسیر فعالسازی خانواده سیتوکروم p450 هستند (مانند (CYP1A1 و مرحله II(مانند کینین اکسیدوردوکتاز Quinine Oxidoreductas 1 ].([(NQO1)

ب) چند شکلیهای شناخته شده در :EAC
-۱ ژنها ترمیم DNA مشتمل بر XPC و XPD، -۲ سیکلین D1،
p73 -3، -۴ آنزیمهای مرحله GSTT1 :II، GSTP1 و .GSTM3
شماری چند شکلی تک نوکلئوتیدی در پروموتور COX-2 در قومیتهای متفاوت شناسایی شده است.۲۸ در سالهای اخیر
تلاشهایی مبنی بر ساخت ریز آرایههای (DNA micro-arrays) DNAو تراشههای SNP، توسط شناخت چند شکلیهای ژنتیکی انجام گرفته است.۲۸
نشانگرها: تومورهایی مانند ESCC که اغلب در مراحل پیشرفته تشخیص داده میشوند، نیاز به یک رویکرد چند جانبه دارند. در دو متاآنالیز که توسط Greer و Gebski در سال ۲۰۰۷ انجام گرفت، تجزیه و تحلیل آزمونهای تصادفی از شیمی درمانی نئوادجوانت(Neoadjuvant) و رادیوشیمی درمانی پیش از عمل جراحی برای بیماران مبتلا به سرطان مری، تنها افزایش بقای کمی را نشان داد. در دهه اخیر، نشانگرهای مولکولی گوناگونی شناسایی شدهاند که با استفاده از فنآوریهای نوین مولکولی برای شناسایی نشانگرهای پیشبینی کننده و پیشآگهی دهنده در بیماران مبتلا به سرطان مری تحت درمان چند جانبه، مورد استفاده قرار گرفته است.۲۹ ردهبندی Hanahan و Weinberg برشش تغییر اساسی (نشانه) مولکولی در ایجاد سرطان تاکید دارد: خودکفایی و خوداتکایی در پیامهای رشد، عدم حساسیت به پیامهای ضد رشد، اجتناب از آپوپتوز، تکثیر بالقوه نامحدود، رگزایی پایدار، تهاجم بافتی و متاستاز.۲۹-۳۴
درمان مولکولی سرطان مری و ژن درمانی: شناختن تغییرات مولکولی که در سرطان مری رایج میباشد، به ابداع روشهای درمانی جدید بر پایه این تغییرات انجامیده است. عمده ژن درمانی های متفاوتی را که تاکنون آزمایش شده است، در جدول ۲ مشاهده میشود.۴
پژوهشها حاکی از نقش اسید رتینوییک در سرکوب بیان EGFR وسیکلینD1 است (شکل .(۱ مطالعات آزمایشگاهی نشان میدهدکه سلولهای سرطانی که را بیان نمیکنند، نسبت به اسید

شکل- :۱ هدف گرفتن RAR-β۲ به عنوان یک راه حل برای جلوگیری از سرطان مری. BPDE و اسید صفراوی عاملهای خطر در سرطانزایی مری هستند. اعتقاد بر این است که این عاملها از طریق مهار بیان RAR-β۲ و تنظیم رو به بالای فسفوریلاسیون ERK1/2 و بیان EGFR عمل میکنند که به القای بیان COX-2 و AP-1 منجر میشود. افزون بر این، BPDE و اسید صفراوی میتوانند NF-κB را جهت بیان بیشتر COX-2 فعال نماید. BPDE میتواند بیان RRIG1 را (احتمالا از طریق کاهش (RAR-β۲ کاهش دهد. RRIG1 تاثیر RAR-β۲ را بر رشد و بیانژن سلولهای سرطانی میانجیگری میکند. پروتیین RRIG1شده، فعالیت آن را مهار نموده و در پی آن فسفوریلاسیون ERK1/2 و بیان COX-2 و سیکلین D1 را مهار میکند. این عمل به کاهش تهاجم، تکثیر و شکلگیری کلونی سلول سرطانی میانجامد

این فقط قسمتی از متن مقاله است . جهت دریافت کل متن مقاله ، لطفا آن را خریداری نمایید
word قابل ویرایش - قیمت 12700 تومان در 21 صفحه
127,000 ریال – خرید و دانلود
سایر مقالات موجود در این موضوع
دیدگاه خود را مطرح فرمایید . وظیفه ماست که به سوالات شما پاسخ دهیم

پاسخ دیدگاه شما ایمیل خواهد شد