بخشی از مقاله
چکیده
miRNA- 34a یکی از مهمترین تنظیمکننده های شبکه سرکوب تومور است. بیان این miRNA در چندین سرطان کاهش مییابد و از طریق تنظیم تعداد زیادی از ژنهای دخیل در مسیر های انکوژنیک، از رشد تومور ها جلوگیری میکند. بنابراین احیا و بازسازی این میر می تواند روش درمانی موثری را برای سرطان های انسانی فراهم کند. در این مقاله دستاورد های اخیر استفاده از راهکار های جدید درمانی همچون تقلید و بازسازی miRNA- 34a که برای درمان انواع مختلف بیماری ها و سرطان انجام شده مرور میکنیم. مشخص شدن نقش گستردهی این میر در کنترل بیان اهداف مختلف اثبات پیشنهاد می کند که رویکردهای درمانی هدف قرار دهنده ی miR-34a، پتانسیل بالقوه ای برای درمان سرطان ها در مراحل اولیه وپیشرفته در آینده نزدیک دارند.
کلمات کلیدی: miR-34a، سرطان، رویکرد های درمانی.
-1-1مقدمه
miRNA ها یکی از مهم ترین عوامل تنظیم بیان ژن هستند، حدود 3 درصد ژن های انسانی رمز کننده ی میر ها می باشند و بیش از 30 درصد ژن های رمز کننده پروتئین با میر ها تنظیم می گردند - ونگ وهمکاران. - 2009 کشف میر ها سبب تغییر الگو ی فهم ما از تنظیم ژنها شده است، بطوریکه امروزه میر ها برای سرکوب هزاران ژن هدف وکمک به فرآیند های طبیعی مثل تکثیر سلولی تمایز و آپوپتوز شهرت دارند. آن ها به شدت اختصاصی بافت و مراحل نمو هستند و در تنظیم فرآیند هایی چون رشد و پاسخ به استرس سلولی نقش اساسی دارند - تریولزی وهمکاران. - 2013 در چند سال اخیر میرها جای خود را در قسمت های مختلف و پیچیده زیست شناسی سلولی باز کردند و می توانند به عنوان اهداف درمانی در بیماری های مختلف و سرطان عمل کنند - لی و همکاران2009، تریولزی و همکاران. - 2013
اختلال در تنظیم بیان میر ها در تعداد زیادی از سرطان ها مشاهده شده همچنین میر ها دارای دو فعالیت انکوژنی و سرکوبگری تومور هستند، بطوریکه به عنوان مثال، بیان نابجای میر انکوژنی سبب کاهش ترجمه ژن سرکوبگر تومور هدف شده و به ایجاد و پیشرفت سرطان کمک می کند - ژائو و همکاران. - 2012 تعداد زیادی از ژن های میرها در مناطق ژنومی قرار گرفته اند که مکررا در سرطان ها مضاعف ،حذف و بازآرایی می شوند و شواهد بیشتری را از نقش میر ها در پاتوژنز سرطان ارائه می کنند - گاور و همکاران . - 2007 میر ها همینطور در تعدادی از بیماری های عصبی مثل شیزوفرنی، آلزایمر و مالتیپل اسکلروزوس دخیل می باشند - لیو و همکاران. - 2012
miR-34 به عنوان میر طلایی در تحقیقات مربوط به سرطان توصیف شده که به عنوان سرکوبگر تومور عمل میکند و در سرطان های زیادی کاهش بیان می یابد. این ژن با تنظیم ژنهایی که در مسیرهای سلولی مختلف عمل میکنند برخلاف بسیاری از مسیرهای انکوژنیک مثل بنیادی شدن1 سرطان؛ متاستاز و مقاومت شیمیایی عمل میکند - بادر 2012وهمکاران؛ میسو و همکاران. - 2014 به عبارتی این میر یکی از بهترین آنتی- انکوژنهاست که طیف وسیعی از ژنها و مسیرهای درگیر در شروع؛ پیشرفت؛ و متاستاز سرطان را تنظیم میکند - چن2014 وهمکاران - . یک کار مهم نسبت داده شده به این میر کنترل تکثیر سلولی؛ چرخه سلولی و پیری است. در سلولهای سرطانی بیان بالای این میر میزان مضاعف شدن سلولی را کاهش میدهد؛ و منجر به توقفG1/G2 میشود و سلول را به اجسام بزرگ و صاف که برای بتا گالاکتوزید مربوط به پیری مناسب هستند؛ تبدیل می کند - میسو و همکاران. - 2014 در این مطالعه ابتدا به بررسی راهکارهای درمان با میر ها و روش های انتقال آنها به سلول ها می پردازیم و سپس شواهدی از بازسازی میر-34 در درمان سرطان های مختلف ذکر میشود.
-2-1 استراتژی درمان با miRNA
اساس استفاده از میر ها به عنوان عوامل درمانی بر اساس دو معیار زیر می باشد: -1 بیان میر ها در سرطان در مقایسه با بافت نرمال دچار اختلال می شود. -2 فنوتیپ سرطان می تواند با هدف قراردادن بیان میر تغییر کند - روچیلد و همکاران . - 2014 در مقایسه با دیگر استراتژی ها؛ درمان مبتنی بر میر چندین امتیاز دارد به عنوان مثال میر ها به عنوان عوامل درمانی این توانایی را دارند که چندین ژن را مورد هدف قرار دهند؛ که اغلب در زمینه یک شبکه است. به طور کلی رویکردهای درمانی میر ها به 2 دسته تقسیم می شود: -1 درمان مهاری میر، زمانی که میر هدف افزایش بیان می یابد. -2 درمان با جایگزینی میر، زمانی که میر سرکوب می شود. برای میرهای سرکوبگر تومور بازگرداندن میر سرکوبگر با بیان اجباری استراتژی مفیدی خواهد بود - لی و همکاران. - 2009
-3-1 مهارکننده های میر های انکوژن
بیان نابجای میر های درون سلول ها به طیف گسترده ای از ناهنجاری ها و سرطان مربوط می شود - ونگ وهمکاران. - 2008 از جمله راهکارهای سرکوب میرهای انکوژنیک؛ درمان های بالقوه شامل اولیگونوکلئوتیدهای آنتی- میر؛ اسفنج های میر؛ پوشش های میر؛ مولکول های مهاری کوچک هستند - شکل. - 1
-1-3-1 اولیگونوکلئوتید های آنتی- میر2
اولیگونوکلئوتیدهای آنتی- میر بر همکنش بین میر و mRNA هدفش را با رقابت کردن مسدود می کنند - ویلر و همکاران 2006؛ لی و همکاران . - 2009 انواع مختلف AMOs اصلاح شده؛ مکمل میرهای بالغ می شوند و به طور موفقی آن ها را در کشت سلولی - داویس و همکاران - 2006؛ مگس - هاتواگر و همکاران - 2004 و موش - ایسائو و همکاران - 2006 مهار می کنند - لیو و همکاران . - 2008 چندین گزارش پیشنهاد می کند که آنتی میر ها در خاموشی وابسته به میر ها با اتصال به رشته راهنمای میر بالغ در مجموعه 3RISC دخالت می کنند - لیو و همکاران 2008؛ داویس و همکاران 2006؛ هاتواگر و همکاران AMOs . - 2004 به شیوه های مختلف و به طور شیمیایی برای افزایش پایداری تغییر داده می شوند به عنوان مثال 3 نوع عمده این AMOs، الیگو نوکلئوتیدها با تغییر در 2'-oH قند ریبوز هستند: -o-2'متیل4، -o-2'متوکستیل5، اسید نوکلئیک قفل شده. - LNA - 6 این تغییرات جهت ایجاد مقاومت نسبت نوکلئازها اعمال می شود که برای اسید نوکلئیک های در معرض نوکلئازهای سلولی و سرمی ضروری است. یک تغییر اختیاری در این مولکول ها اعمال کلسترول در انتهای 3 اسید نوکلئیک است که برای افزایش خواص فارماکوکینیتیک از قبیل نیمه عمر در سرم و افزایش جذب سلولی انجام می شود - لیو و همکاران 2008؛ یانگ و همکاران . - 2008
-2-3-1 میر اسفنج7
یک مولکول mRNA سنتتیک یا مصنوعی شامل چندین جایگاه اتصال برای میر است؛ بنابراین از بر همکنش بین میر و اهداف اصلی آن جلوگیری می کند. ابرت و همکارانش برای اولین بار چنین مولکول هایی را طراحی کردند. آن ها یک برآمدگی بین جایگاه اتصال میر در جایگاه هایی که به طور معمول با آرگنات بریده می شود؛ وارد کردند؛ بنابراین امکان ارتباط پایدار اسفنج های میر را با مجموعه های میکرو ریبونوکلئوپروتئین لود شده وابسته به میر های متناظر را به وجود آوردند - ابرت و همکاران . - 2007 یک ویژگی قابل ملاحظه این روش این است که اسفنج ها علیه همه میر های مربوط به یک خانواده موثرند و وقتی همه میرهای یک خانواده هم پوشانی دارند و یا اهداف تکراری دارند و نیاز می شود که سرکوب شوند، بسیار مفید می باشد - لیو و همکاران . - 2008
-3-3-1 پوشش میر8
تکنولوژی پوشش میر - میر مسک - توسط سیا و همکارانش طراحی شد و در واقع یک توالی با مکملیت کامل جایگاه اتصال میر درونی در ژن هدف است؛ که می تواند باmRNA با تمایل بالاتری پیوند تشکیل دهد بنابراین دسترسی میر به جایگاهش را بدون اثرات جانبی تجزیه mRNA که توسط AMOs رخ می دهد؛ مسدود می کند - لی و همکاران . - 2009 تکنولوژی میر مسک مشابه با AMOs است اما به جای اتصال مستقیم با میر با جایگاه اتصال میرها در mRNA 3' UTR های هدف آن ها با مکملیت بالا متصل می شود - ونگ و همکاران . - 2011
