بخشی از مقاله
*** این فایل شامل تعدادی فرمول می باشد و در سایت قابل نمایش نیست ***
مدلسازی ریاضی سرطان و طراحی پروتکل شیمی درمانی بهینه با استفاده از معادلات دیفرانسیل فازی و معیار پایداری لیاپانوف
چکیده
مدل ھاي ریاضی رشد و تکثیر سلولی می تواند به شبیه سازي رفتار سلول ھاي در تعامل با سلول ھاي سالم، دستگاه ایمنی بدن و داروھاي شیمیایی مورد استفاده در درمان سرطان و نیز تخمین و اندازه گیري میزان سمیت داروھا و تأثیرات آن ھا بر روي بافت ھاي سالم بپردازند. یکی از اھداف مهم مدلسازي ریاضی سرطان یافتن نحوه و ساختار رشد سلول ھاي سرطان و تعیین یک الگوي کنترلی مناسب براي تزریق دارو به بیماران است. در این پژوھش مدل ریاضی جدیدي براي توصیف تغییرات جمعیت سلول ھاي سرطانی در فازھاي مختلف چرخه تکثیر سلولی، جمعیت سلول ھاي ایمنی، غلظت و میزان سمیت دارو پیشنهاد و با بکارگیري معادلات دیفرانسیل فازي و تصفیه پایداري لیاپانوف، یک پروتکل درمانی بهینه طراحی شد. یکی از ویژگی ھا در نظر گرفتن نرخ پاکسازي دارو در بدن می باشد.
کلید واژه:
پروتکل درمانی بهینه، مدلسازي ریاضی سرطان، معادلات دیفرانسیل فازي، معیار پایداري لیاپانوف
-1 مقدمه
سرطان یکی از مهم ترین عوامل مرگ و میر انسان ھا در سراسر جهان ھمواره کانون توجه متخصصان علوم پزشکی علوم مهندسی و علوم پایه دوره و تحقیقات گسترده اي در جهات مدلسازي و درمان آن صورت گرفته است. در میان روش ھاي درمان سرطان، شیمی درمانی به عنوان روشی پرکاربرد عوارض زیادي داشته، به بافت ھاي سالم بیمار آسیب جدي وارد می کند.
با بهینه سازي زمان بندي ترزیق دارو، می توان مضرات این روش درمانی را به بهترین سطح تقلیل داد. بدین منظور لازم است ابتدا سیستم به صورت مدلسازي ریاضی شود. مدل ھاي ریاضی رشد و تکثیر سلولی می توانند به شبیه سازي رفتار سلول ھاي سرطانی در تقابل با سلول ھاي سالم دستگاه ایمنی بدن و داروھاي شیمیایی مورد استفاده در درمان سرطان و نیز تضمین و اندازه گیري سمیت داروھا و تأثیرات آن ھا بر روي بافت ھاي سالم بپردازند. مدل ھاي ریاضی ارائه شده براي سرطان بسته به مدلسازي و سطح حزئیات در نظر گرفته شده دسته وسیعی از انواع معادلات دیفرانسیلی (فازي) را شامل می شوند. بدیهی است پروتکل درمانی طراحی شده زمانی قابل اعتماد خواھد بود که مدل ریاضی مورد استفاده رفتار سیستم را ھر چه دقیق تر شبیه سازي کند.
- مکانیزم عمل سازي از داروھاي شیمیایی مورد استفاده در درمان سرطان بدین صورت است که سلول ھا را در فاز خاصی از تکثیر سلولی (شامل فازھاي G1، S، G2 ،(M محبوس کرده و از ادامه پیشروي در چرخه باز می ماند، سپس سلول ھاي ایمنی به سلول ھاي سرطانی حمله کرده و بصورت طبیعی آنھا را از بین می برند. مثلا داروھاي (Ara-C) Cytosine Arabinoside ، 5-Flourouraeil ، prednisone در فازھاي G1 و Sوداروھاي Vincristire، Pacliture و Bleomycin در فازھاي M عمل می کنند[1]و.[2] بسیاري از مدل سازي ریاضی ارائه شده، تمامی سلول ھاي سرطانی را در یک توده جمعیتی در نظر می گیرند[3]و.[6]اما در نگاھی دقیق تر، از آنجایی که اکثر داروھا بر روي سلول ھاي سرطانی حاضر در فاز خاصی از چرخه ي تکثیر سلولی اثر می گذارند. مدلی که تغییرات جمعیت سلول ھاي سرطانی را در فازھاي مختلف این چرخه بدست دھد رفتاري نزدیکتر به سیستم واقعی خواھد داشت. از جمله پژوھش ھاي اخیر در مورد مدلسازي سلول ھاي در فازھاي مختلف چرخه ي تکثیر سلولی، می توان به کارھاي [7]webb ، [8]kheifetz ، [9]Birkhead اشاره کرد .[10] Swan شیمی درمانی با داروھاي عمل کننده در یک فاز خاص را در مقاله مروري خود برشمرده است. Kirschre و [11] Panetta،اثرات سیستم ایمنی را به عنوان یک عاملکمکی در کنار شیمی درمانی در نظر گرفته اند.
[12] Villasana شیمی درمانی با داروھاي عمل کننده در یک فاز خاص را به ھمراه اثرات سلول ھاي ایمنی مدل کرده؛ اما در مدل خود سلول ھاي درمان سکون را در نظر نگرفته است. [13] Kuzusko بر اساس داده ھاي آزمایشگاھی مدل ریاضی براي بررسی بر ھم کنش بین سلول ھاي سرطانی و یک داروي عمل کننده در یک فاز خاص، ارائه کرده است. مطالعه کاملی در زمینه مدلسازي ریاضی و کنترل چرخه تکثیر سلولی توسط Swierniak و Kimmel در [4] آمده است.
روش متداول براي طراحی پروتکل درمانی بهینه استفاده از روش کلاسیک کنترل بهینه است[14]و.[15] در[3] خلاصه کاملی از تلاش ھاي اخیر در زمینه مدلسازي و کنترل رشد سلول ھاي سرطانی ارائه شده است.
در این مقاله ابتدا در بخش دوم، مدل ریاضی جدیدي براي توصیف تغییرات جمعیت سلول ھاي سرطانی در فازھاي مختلف چرخه تکثیر سلولی، جمعیت سلول ھاي ایمنی غلظت دارو و میزان سمیت آن پیشنهاد شده است. پس در قسمت سوم (part 3) توضیح کوتاھی بر روي نقاط تعادل سیستم انجام شده است. در قسمت 4 (چهارم) با معرفی یک تابع کاندیدای لیاپانوف، قانون کنترلی براي تضمین پایداري مجانبی کلی بدست آمده و در قسمت پنجم، با استفاده از قانون کنترلی، پروتکل درمانی براي یک بیمار فرضی طراحی نتایج ارائه می گردم.
-2 مدلسازي ریاضی سرطان
مدل بررسی در این پژوھش، تغییرات چهار جمعیت سلولی، غلظت داروي شیمیایی مورد استفاده و نیز میزان سمیت آن را دست می دھد. مدل ارائه شده، شبیه به مدل ھاي [12]و [16] که ارایه خواھم کرد و به عبارتی تصحیح شده ي
آنهاست، اما در تفاوت اساسی با آن ھا دارد. اول اینکه مدل ھاي[12] و [16] تغییرات جمعیت سلول ھاي سالم را در نظر نگرفته اند. بنابراین درصد تاثیر داروھا بر بافت ھاي با توجه به عوارض جانبی داروھاي شیمیایی، امري ضروري است. از این رو تغییرات میزان سمیت داروھاي شیمیایی، به عنوان پارامتري براي مشاھده تاثیر دارو بر بافت ھاي سالم بیمار، به صورت تک معادله دیفرانسیل فازي به مدل اضافه خواھد شد. تفاوت دوم به منظور دسترسی آسان به شرط دارودھی بر اساس قضیه پایداري لیاپانوف با استفاده از معادلات دیفرانسیل فازي، دینامیک اثر دارو به جاي فرم نهایی به صورت مقابل Mass-action در نظر گرفته شده است.
- مدل آورده شده در این پژوھش رشد سلول ھاي سالم و سرطانی ھمگن و تابع رشد آن ھا به صورت نهایی فرض شده است. تغییرات جمعیت سلول ھاي سرطانی در فازھاي مختلف چرخه ي تکثیر سلولی به صورت جداگانه و نیز زمان گذر سلول ھا از فاز میانی در نظر گرفته شده است. رقابت سلول ھاي ایمنی و سلول ھاي سرطانی به صورت مدل شکار - شکارچی فرض کرده ام. فرض شده داروي شیمیایی تزریق شده به بیمار
آنا با پلاسماي خون مخلوط شده و تاثیر خود را بافت سرطانی می گذارد. تاثیر سمیت ناشی از داروھاي شیمیایی
بر روي سلول ھاي ایمنی نیز دیده شده است. بر این اساس، مدل به صورت یک دسته معادلات دیفرانسیل فازي (تاخیري - (DDE مطابق زیر ارائه می شود:
معادله را بصورت نشان داده شده است. توصیف کننده يسرطانی از فاز سکون به فاز میانی3 را نشان می دھد. بهتغییرات جمهیت سلول̇ ھاي سرطانی حاضر در فاز میانی G1)، S، (G2 می باشد. در این معادله نرخ ورود سلول ھاي ین صورت فرض شده است که سلول ھاي حاضر در فاز سکون به دھنده دو برابر شدن تعداد سلول ھاي سرطانی پس از فرآیندصورت اتفاقی این فاز را ترك کرده اند، سپس یا فعالیت خود را در چرخه ي سلولی آغاز کنند و یا وارد خون می عبارتی دچار مرگ سلولی می شوند). عبارت ھاي شوند (به
1 و 1 به ترتیب نرخ ورود سلول ھاي سرطانی از فاز
ایمنی را به
میانی به فاز میتوز و نرخ مرگ و میر سلول ھا را نشان میدھد. عبارت 1 ، نرخ مرگ سلول ھاي سرطانی توسط سلول ھاي ̇راتوصیف می کند. در این معادله نرخ ورود سلول صورت یک عبارت رقابتی نشان می دھد. معادله ھاي سرطانی از فاز میانی به فاز ( − ) فاز میتوز (M)
تغییرات جمعیت سلول ھاي سرطانی حاضر در
میتوز را نشان می دھد.
دارد، روز پیش در ابتداي فاز میانی بوده است.
فرض گردیده سلولی که اکنون در آغاز فاز میتوز قرار
جمله تکثیر DNA می گردد.[12] 2 نرخ ورود سلول ھاي
این مدت زمان صرف مهیا شدن مقدمات تقسیم ھسته سلول از
سرطانی از فاز میتوز به فاز سکون را نشان می دھد. 2 و
2 مشابه معادله قبل بوده و 4 نرخ مرگ سلول ھاي
سرطانی توسط داروھاي شیمیایی را نشان می دھد.ż تغییرات
از فاز میتوز به فاز سکون2 را نشان می دھد. ضریب 2، نشان
جمعیت سلول ھاي سرطانی حاضر در فاز سکون °) ) را توصیف
می کند. در این معادله، نرخ ورود سلول ھاي سرطانی
میتوز است. 3 ، 3 و 3 مشابه معادلات قبلی می باشند.
می کند. سلول
̇ تغییرات جمعیت سلول ھاي ایمنی را تشریح K
ھايI ایمنی یک منبع ثابت رشد با نرخ ثابت دارند. رشد
سلول ھاي ایمنی در اثر تحریک سلول ھاي سرطانی با یک
عبارت Michaelis menten ، ( + + ) ، نشان داده شده است.
+( + + )
4 نرخ مرگ طبیعی سلول ھاي ایمنی را نشان می دھد. فرض
شده است که تعدادي از سلول ھاي ایمنی در مواجه با سلول
Iایمنی+ توسط+ داروھاي شیمیایی را نشان می دھد در معادلات
ھاي سرطان غیر فعال می شوند که این رخداد به صورت عبارت
3 ) 2 1 ) مدلسازي شده است. عبارت 6 نزخ مرگ
نرخ تغییرات غلظت داروھا در بدن مدلسازي شده است. فرض
u̇ گردیده که دارو در بدن به صورت نهایی کاھش می یابد. و نیمه عمر آن میزان سمیت دارو و میزان غلظت آن در بدن بصورت معادله سمیت ، دوز داروي دریافتی را نشان تغییرات میزان می بین میزان سمیت دارو و میزان غلظت آن = V − V ̇
در بدن بصورت معادله مدلسازي شده است. نرخ
دارو با میزان غلظت دارو در بدن
نسبت مستقیم دارد. فرض گردیده که میزان سمیت دارو در
بدن به صورت نهایی و با ضریب ثابت n کاھش می یابد. در
جدول (1) پارامترھاي مختلف سیستم توصیف و مقدار آن ھارا بر یک بیمار فرضی آورده است. قاط تعادل ̇
-3 نقاط تعادل سیستم
در یک سیستم دینامیکیبه شکل کلی =f(x)، در صورت غیرخطی بودن تابع F سیستم یکتا نبوده ًو گاھا شناسایی تمامی آنها دشوار است. از آنجا که ھمواره تحلیل سیستم طول نقاط تعادل آن مدنظر می باشند، باید به بررسیاین نقاط پرداخته و نقطه اي را که به شرایط مطلوب نزدیکتر است انتخاب کرد.
