تحقیق در مورد مقاله ترجمه شده بازبینی پاتوفیزیولوژی ، طبقه بندی و دوره بلند مدت افسردگی

بخشی از مقاله

مقاله ترجمه شده بازبینی پاتوفیزیولوژی، طبقه بندی و دوره بلند مدت افسردگی

آریا اشوانی و ورما پریتی

چکیده
افسردگی یک گروه غیرمتناجس سبب شناسی از اختلالات مغیر است که توسط دامنه وسیعی از علائم توصیف می گردد که تغییرات در فرآیند های شناختی، روانی-حرکتی و هیجانی را نشان میدهند. افسردگی یک مشکل متداول است که حدود 121 میلیون نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند. این بیماری در افراد از جنسیت ها، سنین، و زمینه های مختلف رخ میدهد. تجربه فشار در انسان به ایجاد افسردگی کمک میکند و ممکن است نقش مهمی را در شدت و بازپیدایی این بیماری تضعیف کننده ایفا کند. مدیریت و پیش آگهی افسردگی، علیرغم شیوع وتاثیر اجتماعی آن، اغلب ضعیف است که این نه تنها بخاطر عدم تجانس این بیماری مزمن است، بلکه بخاطر عدم دانش ما در مورد پاتوفیزیولوژی افسردگی نیز می باشد. نواحی مختلف مغز مانند پیش مغز، هیپوکامپ، بادامه، دستگاه کناری و قشر پیش پیشانی، به نظر می رسد که با افسردگی مرتبط هستند. دو سیستم بین المللی (راهنمای آماری و تشخیصی (DSM-IV)انجمن روانپزشکی آمریکا، و طبقه بندی بین المللی بیماری ها و مشکلات بهداشتی مربوطه (ICD-10) سازمان بهداشت جهانی) نسبت به بقیه سیستم ها بیشتر مورد قبول هستند. افسردگی مربوط به دامنه گسترده ای از مشکلات سلامت روانی است که توسط حال و هوای افسرده و غمگین در بیشتر ساعات روز، فقدان احساس لذت، افزایش یا کاهش زیاد اشتها، بی خوابی، بیقراری روانی-حرکتی یا کاهش حرکت، خستگی یا نداشتن انرژی، تردید یا توانایی کمتر برای تفکر یا تمرکز، احساس بیهودگی یا تقصیر بیش از حد، افکار بازگشت کننده مرگ یا خودکشی توصیف می گردد. علیرغم آگاهی زیاد ما در مورد پاتوفیزیولوژی و درمان، افسردگی خیلی متداول است و در مقایسه با اختلالات دیگر در سراسر جهان بیشترین ناتوانی را در افراد ایجاد میکند.

کلمات کلیدی: افسردگی، تشخیص، مونوامین، HPA، CRF، سروتونین

مقدمه
افسردگی حالتی از کم حالی و نفرت از فعالیت هایی است که ممکن است بر روی افکار فرد، رفتار، احساسات، و بهزیستی فیزیکی تأثیر بگذارد. افسردگی به گروهی غیر متناجسی سبب شناسی از اختلالات مغزی اطلاق می شود که توسط دامنه گسترده ای از علائم توصیف می گردد که تغییرات در فرآیند های شناختی، روانی-حرتی و هیجانی را نشان میدهد. افراد مبتلا به این بیماری با توجه به پروفایل ویژگی های بالینی، شدت و دوره بیماری و همچنین واکنش آنها نسبت به داروها و تلاشهای یکپارچگی مجدد تا حد زیادی با هم تفاوت دارند. همه گیرشناسی ژنتیکی مدارک متقاعد کننده ای را به ما نشان میدهد که اختلالات خلق (از جمله افسردگی) تا حد زیادی تحت تأثیر عوامل ژنتیکی قرار می گیرند، و اینکه مؤلفه ژنتیکی خیلی پیچیده، چند ژنی و اپی ستاتیک (اختفای اثر توسط نژاد دیگر) است. چون حالت ارثی افسردگی پیچیده است، این نتیجه گیری گرفته شده است که چند ژن از تأثیر متوسط، آسیب پذیری را برای اختلال ایجاد میکند. بررسی روابط متقابل ژن-محیط در انسان ها و نخستیان غیر انسان، و همچنین مطالعات غیر فعال سازی ژن در موش ها، شناسایی ژن هایی را بیشتر ترقی داده است که برای توسعه و انعطاف پذیری سیستم های مغزی مرتبط با افسردگی ضروری هستند. افسردگی به گروهی از اختلالات مغزی با منشأ های مختلف، ژنتیک پیچیده و زیست شناسی عصب مبهم اطلاق می شود.

افسردگی یک بیماری مزمن رایج است و شکل اختلالات روانی را تضعیف میکند. اگرچه ناراحتی معمولاً یک تجربه طبیعی برای انسان ها است، با اینحال با افسردگی بالینی از لحاظ مدت دوام و شدت تفاوت دارد. این بیماری در افرادی از جنسیت ها، سنین و شدت های مختلف رخ میدهد. افسردگی تقریباً در زنان دو برابر مردان است. هر شکلی از رخدادهای دارای فشار روانی زندگی بعنوان علائم اولیه افسردگی تلقی می گردد، و بنابراین افسردگی بعنوان یک اختلال وابسته به فشار روانی تصور می گردد. تجربه فشار روانی در انسان به ایجاد افسردگی کمک میکند و ممکن است نقش مهمی را در شدت و بازپیدایی این بیماری تضعیف کننده ایفا کند. افسردگی ذهنی، یک مشکل سلامتی عمومی اصلی را در سراسر جهان نشان میدهد. مطابق برآورد سازمان بهداشت جهانی، 121 میلیوت نفر در سراسر جهان به افسردگی بالینی مبتلا هستند. شیوع زیاد خودکشی در بیماران افسرده (تا 15 درصد) همراه با عوارض ناشی از فشار روانی و تأثیرات آن بر روی دستگاه قلبی-عروقی، نشان میدهد که این بیماری علت دوم مرگ در سال 2020 خواهد بود. افسردگی با اختلال جدی عملکرد اجتماعی، زناشویی و شغلی و همچنین اختلالات فردی و میان فردی بارز همراه است.
سیستم های طبقه بندی افسردگی
طبقه بندی بین المللی افسردگی بر مبنای دوگانگی تک قطبی و دو قطبی است که سیستمی از طبقه بندی است که بیماران دارای علائم افسردگی را از افرادی جدا میکند که بین افسردگی و دیوانگی (شیدایی) در نوسان هستند و یا فقط علائم شیدایی را دارند. افسردگی تک قطبی یکی از دو نوع افسردگی درون زاد و واکنشی است. افسردگی واکنشی معمول تر، غیر خانوادگی، و بطور آشکار با رخدادهای زندگی پر دغدغه و علائم نگرانی و بیقراری همراه است. از طرف دیگر، بیماران مبتلا به افسردگی درون زاد الگوی خانوادگی، غیر مرتبط با فشارهای روانی خارجی، و با علائم متفاوت را نشان میدهند. افسردگی دو قطبی کمتر متداول است و منجر به نوسان بین افسردگی و شیدایی در دوره حدود چند هفته می گردد. سیستم های مختلفی برای طبقه بندی افسردگی وجود دارد که با گذشت زمان تغییر پیدا کرده اند. دو سیستم بین المللی مورد قبول تر، راهنمای آماری و تشخیصی انجمن روانپزشکی آمریکا، و طبقه بندی بین المللی بیماری ها و مشکلات بهداشتی مربوطه از سازمان بهداشت جهانی هستند. هر دو آنها سیستم هایی هستند که دارای معیارهای کاربردی تعریف شده ای هستند.

علائم و نشانه های بالینی
افسردگی مربوط به دامنه گسترده ای از مشکلات سلامت روانی است که توسط موارد زیر توصیف می گردد:
- خلق غمگین در بیشتر ساعات روز
- فقدان احساس لذت
- افزایش یا کاهش زیاد اشتها
- بیخوابی یا خواب زیاد
- بیقراری روانی-حرکتی
- خستگی یا نداشتن انرژی
- تردید یا توانایی کاهش یافته برای تفکر یا تمرکز
- احساس بیهودگی یا تقصیر بیش از حد
- افکار بازگشت کننده مرگ یا خودکشی

درک اخیر از علت شناسی افسردگی

با اینکه اختلالات روانی متداول هستند و دارای علائم و نشانه هایی هستند که بعنوان علائم بیماری دسته بندی شده اند، با اینحال علت شناسی اکثر اختلالات روانی چند-جنبه ای است. خصوصاً اینکه افسردگی اغلب توسط تأثیرات ژنتیکی، تنوع اجتماعی-روانی مزمن، و عدم وجود شبکه پشتیبانی خانوادگی و اجتماعی مستعد می گردد.
اغلب قبل از آغاز افسردگی، رخدادهای مهمی در زندگی فرد رخ داده است. زنجیره ای از تغییرات زیست عصب شناسی (شامل خواب آشفته)، تغییرات هورمونی، ارسال کمتر انتقال دهنده های عصبی، و حالت تغییر یافته ژن به دنبال آن پیش می آید. بنابراین نشانه بالینی افسردگی با تغییرات خلقی، شناختی، جسمی و رفتاری ایجاد می گردد. حالت های منتشر شده درمان افسردگی از درمان با تشنج برقی ضد افسردگی، روان درمانی رسمی تشکیل می گردد. روشهای کم کاربردتر شامل درمان نور درخشان برای اختلالات مؤثر فصلی، یا محرومیت از خواب برای موارد مقاوم از افسردگی می باشد. از بین همه روشهای موجود، درمان اصلی آن درمان ضد افسردگی است. با اینکه درمان با تشنج برقی یک روش درمانی خیلی مؤثر است، با اینحال معمولاً برای بیماران مبتلا به افسردگی شدید بکار می رود که از خوردن غذا امتناع می ورزند یا دست به خودکشی می زنند و بنابراین نیازمند درمان سریعی هستند. پشتیبانی خانوادگی و اجتماعی در پیش بینی نتیجه و بهبود بیماران افسرده خیلی مهم است. متداول ترین درمان های روانی که تصور می شود در درمان بیماران افسرده سودمند باشد، روان درمانی تشخیصی و میان فردی است. با اینکه نقش روان درمانی به تنهایی در داروهای ضد افسردگی برای مدیریت افسردگی به نظر می رسد که نسبت به داروهای ضد افسردگی برای درمان واسط در مشکلات زناشویی، خانوادگی، اجتماعی، و شغلی کمتر امیدوارکننده باشد.

ویژگی های پاتوفیزیولوژیکی افسردگی
یافته های اخیر تا حد زیادی درک ما از پاتوفیزیولوژی افسردگی را افزایش داده اند. افزایش متعاقب مهمی در درک ما از کارایی و تحمل درمان های موجود فعلی وجود دارد. گزینه آخر نیاز برآورده نشده زیادی برای بیش از نیمی از بیماران افسرده را اثبات کرده است که موفق نمی شوند بهبود را پس از آزمایش مناسب مونوتراپی ضد افسردگی بدست آورند. علیرغم آگاهی زیاد ما در مورد پاتوفیزیولوژی و درمان، افسردگی خیلی شایع است و ناتوانی بیشتری را در مقایسه با هر اختلال دیگری در سراسر جهان ایجاد میکند.
پیش آگهی و مدیریت این بیماری علیرغم شیوع و تأثیر اجتماعی آن، اغلب ضعیف می باشد که این نه تنها بخاطر عدم تناجس این بیماری مزمن است، بلکه بخاطر عدم دانش ما در مورد پاتوفیزیولوژی افسردگی نیز می باشد. نواحی مختلف مغز مانند پیش مغز، هیپوکامپ، بادامه، دستگاه کناری و قشر پیش پیشانی، به نظر می رسد که با افسردگی مرتبط هستند. گزارش شده است که تعدادی از تعدیل کننده های عصبی در پاتوفیزیولوژی افسردگی نقش دارند.

انتقال عصبی مونوآمینرجیک کاهش یافته
تئوری زیستی-شیمیایی اصلی افسردگی، فرضیه مونوامین است که بیان میکند که افسردگی توسط ضعف عملکردی مونوامین ها در نواحی خاصی از مغز ایجاد می گردد. مدارک بالینی و آزمایشی وجود دارد که نشان میدهد که فعالیت استیل کولین مرکزی بیشتر میتواند افسردگی را تسریع کند و فعالیت نورا درنالین زا را کاهش دهد. اغلب نورون های سوروتنرژیک، نورا درنالین زا و دوپامینرژیک در هسته و مرکز مغز واقع هستند. این کالبدشناسی نشان میدهد که سیستم های مونوامینرژیک در تنظیم دامنه گسترده ای از عملکردهای مغز مانند خلق، توجه، واکنش نسبت به پاداش، خواب، اشتها، و شناخت نقش دارند. اثبات شده است که بسیاری از این عملکردها در بیماران افسرده معیوب می گردد. تقریباً هر ماده مرکبی که از بالاگیری مجدد مونوامین جلوگیری میکند منجر به افزایش غلظت مونوامین ها در شکاف سیناپسی می گردد، که اثبات شده است که از لحاظ بالینی یک داروی ضدافسردگی مؤثر است.

جلوگیری از آنزیم اکسیداز مونوامین که دسترس پذیری بیشتر مونوامین ها را در نورون های پیش سیناپسی تحریک میکند، نیز تأثیر ضدافسردگی دارند. ابزار پدیدار شده جدید برای زیست شناسی عصبی ملکولی و تصویر مغز عملکردی، پشتیبانی دیگری را برای شمول این سه سیستم ایجاد میکنند. سطوح کاهش یافته متابولیت مونوامین در مایع مغزی-نخاعی افراد افسرده یافته شده است؛ همچنین، سروتونین، نوراپی نفرین، یا تقلیل دوپامین، نیز تأثیرات ضد افسردگی دارند. این انتقال دهنده های مونوامین احتمال بیشتری دارد که در ناحیه پیش سیناپسی در نورون های مطابق، حذف انتقال دهنده های عصبی از سلول های خارجی و بازیابی آن به خروجی های همسایه و/یا آزاد شونده واقع باشند و بنابراین اهداف مشخصی از محرک های روانی و داروهای ضر افسردگی نشان میدهد، که عمل پس سیناپسی آنها را از طریق استنباط با عملکرد انتقال دهنده منجر به افزایش سطوح درون سلولی از مونوامین ها نشان میدهد. داروی های ضدافسردگی مؤثر ار لحاظ بالینی، سیگنال های مونوامینرژیک را افزایش میدهند و مدارکی وجود دارد که مونوامین ها نقش مهمی را در فرآین

د های توسعه ای مرتبط با افسردگی ایفا میکنند.
جسم سلول های نورا درنالین زا در مغز انتشار متنوع ساختارهای مختلفی از مغز را افزایش میدهد. فعالسازی بعدی NE نورون های نورا درنالین زا واسطی برای اثرات از طریق رواب

ط متقابل با پیش-گیرنده های آلفا و بتا است. سطوح پایین متابولیت های NE در ادرار و CSF بیماران افسرده یافته می شود. چگالی افزایش یافته گیرنده های ادرنالینی آلفا در بافت پس از مرگ مغز در پوسته قربانیان افسرده برای خودکشی یافته می شود. فشار روانی د ر افراد آسیب پذیر، فعالیت مدارهای NE را در مغز افزایش میدهد. MAO آنزیم پروتئین مسئول سوخت و ساز مونوامین هایی مانند NE ، DA و 5-HT است. MAO دارای اولویت زیرلایه برای سروتونین و هدف اصلی برای بازدارنده های اکسیداز مونوامین ضد افسردگی است. MAO-B دارای اولویت زیرلایه فیلتیل امین است. هر دو آنزیم بر روی نورادرنالین و دوپامین عمل میکنند. در حالت افسردگی، سطح آنزیم اکسیداز مونوامین در مغز افزایش می یابد، که آن هم به نوبه خود سطوح مونوامین ها را کاهش میدهد. فعالیت افزایش یافته MAO-A در CNS بیماران افسرده یافت می شود. تقلیلNE در بیماران افسرده در بهبود با بازدارنده بالاگیری مجدد NE، بازگشتی را در علائم افسردگی پیش بینی میکند. واکنش رشد کند شده هورمون نسبت به کلونیدین اضطراب ادرنالینی D2 در بیماران افسرده یافت می شود. بازدارنده های بالاگیری مجدد NE ، داروهای ضد افسردگی موثری هستند. تغییرات در مدارهای نورا درنالین زا میتواند نقش بازر و مهمی را در بیماران افسرده مقاوم در برابر درمان ایفا کند. از سیستم های کاتکولامین اصلی، مدارهای شامل NE تصور می شوند که از لحاظ آسیب شناسی در سبب شناسی اختلالات خلقی شامل باشند. بعلاوه، مطالعات عصبی-شیمیایی و عصبی-غده ای در بیماران افسرده و یافته های پس از مرگ از نقش سوء عملکرد NE در افسردگی پشتیبانی میکنند.

غلظت های کم متابولیت اصلی 5HT در بیماران CSF در افسردگی یافت می شود. چگالی افزایش یافته گیرنده های 5HT در پلاکتهای خون و بافت های مغز پس از مرگ در بیماران افسرده گزارش شده است. چگالی ناحیه اتصال انتقال دهنده 5HT کاهش یافته در مرکز مغز و در پلاکتهای خون بیماران افسرده یافته می شود. غلظت های کاهش یافته پلاسمای L-تریپتوفان در بیماران افسرده یافت می شود. تقلیل 5HT در بیماران در بهبود، بازگشت سریع علائم افسردگی را تحریک میکند. چند ریختی در ژن SERT واسطی برای اثرات افسرده ساز سوء استفاده و غفلت از بچه ها است. فعالیت MAO-A افزایش یافته در CNS بیماران افسرده یافته می شود. بسیاری از محققان در مورد نقش مدارهای DA سیستم عصبی مرکزی نشان میدهند که واکنش های درمانی بهینه ثبت شده برای SSRI ها و بازدارنده های بالاگیری مجدد سروتونین-نورپی نفرین انتخابی ممکن است تا حدودی بعلت عدم وجود نسبی تأثیر بر روی مدارهای DA مغز باشد. در مورد سیستم های CNS 5HT، حتی مدارک بیشتری برای پشتیبانی از نقش نمایان شمول آنها در افسردگی جمع آوری شده است. علاوه بر مدارک

مؤثر فعالیت کاهش یافته نورون های سروتونین در افسردگی که در پس از مرگ ارزیابی می گردد، داده های جدیدی از مطالعات عکسبرداری های تومورنگاری مقطعی گسیل پوزیترون، کاهش در تعداد نواحی ماتصال انتقال دهنده های سروتونین در مرکز مغز و همچنین کاهش در چگالی گیرنده 5HT1A پیش سیناپسی و پس سیناپسی را اثبات میکنند. گیرنده های 5HT واسطی برای اثرات سروتونین هستند. در بیماران افسرده، چگالی افزایش یافته نواحی اتصال گیرنده 5-HT2 پس سیناپسی مکرراً در پلاکتهای خون و قشر پیشانی گزارش شده

است. سوء عملکرد در سیستم سروتونین یک تئوری معروف است که پاتوفیزیولوژی افسردگی را توضیح میدهد.
بنابراین نورون های دوپامینرژیک نواحی مغزی همراه با عملکردهای رفتاری و فیزیولوژیکی را تحریک میکنند که در افسردگی تغییر می یابند. دوپامین (DA) انتقال دهنده عصبی اصلی است که واسطی برای توانایی تجربه خوشحالی است. فقدان احساس لذت، عدم توانایی برای تجربه خوشحالی است، که یک ویژگی اصلی افسردگی به شمار می آید. میزان بالایی از افسردگی در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون مشاهده می گردد که اختلالی است که توسط انحطاط نورون DA توصیف می گردد. عکسبرداری مغز و مطالعات پس از مرگ، انتقال دهنده دوپامین کاهش یافته و گیرنده D2/D3 پس سیناپسی افزایش یافته ای را نشان داده اند . کاهش در متابولیت های اصلی DA در CSF بیماران افسرده گزارش شده است. فعالیت افزایش یافته MAO-A در سیستم CNS بیماران افسرده یافته می شود. داروهایی که انتقال عصبی DA مانند MAOI ها، بلاکرهای بالاگیری DA ، و خصوصیات ضد اضطراب گیرنده DA راافزایش میدهند. این پدیداری فرضیه DA افسردگی از دیدگاه این حقیقت عجیب نیست که عدم توانایی برای تجربه خوشحالی، توسط افراد زیادی بعنوان مهمترین علائم بیماری افسردگی تصور می شود، و خوشحالی با خوردن، رفتار اجتماعی یا رفتار جنسی همراه است. مدارک پدیدار شده ای برای نقش مدارهای دوپامینی تغییر یافته در افسردگی می باشد. بافت پس از مرگ و مطالعات عکسبرداری PET نواحی محدود انتقال دهنده DA کاهش یافته و چگالی گیرنده D2/D3DA پس سیناپسی افزایش یافته را مشخص ساخته اند که نشاندهنده کاهش در دسترس پذیری سیناپسی DA در افسردگی است. این یافته ها نشان میدهند که درمان هایی که انتقال عصبی DA را افزایش میدهند، ممکن است راهکار جدیدی را برای غیر واکنشگرهای SSRI نشان دهند.

مدارکی برای شمول نمک اسید گلوتامیک، اسید گامینوبوتریک، ماده P، عامل عصبی گرفته شده از مغز، هورمون آزاد سازی تیروتروپین، سوماتوستاتین، لپتین، و استیل کولون های حاوی نورون در بیماری زایی افسردگی وجود دارد. مدارک بالینی از نقش های اساسی سروتونین و نورپی نفرین و همچنین روابط متقابل بین این سیستم ها در سبب شناسی افسردگی پشتیبانی می کنند. همچنین، عامل آزاد سازی کورتیکوروپین، دوپامین، GABA ، سوماتوستاتین، ماده P و هورمون های وابسته به تیروئید در پاتوفیزیولوژی افسردگی شامل هستند.
هورمون های فشار روانی و سیتوکین ها
هر شکلی از رخدادهای زندگی پر از فشارهای روانی بعنوان علائم اولیه افسردگی تصور می شود، و در نتیجه افسردگی اغلب بعنوان یک اختلال وابسته به فشار روانی تصور می شود. تجربه فشار روانی توسط انسان به بیماری زایی افسردگی کمک میکند و ممکن است نقش مهمی را در شدت و بازپیدایی این بیماری تضعیف کننده ایفا کند. ماهیت رابطه بین فشار روانی و افسردگی، حیطه ای از مباحثات شدید است.
محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-غده کلیوی (HPA) در بسیاری از بیماران مبتلا به افسردگی فعال می گردد و مدارک قابل توجهی وجود دارد که این توسط فزونکاری مسیرهای هیپوتالاموس

و آزاد سازی کورتیکوپین هیپوتالاموس اضافی تحریک می گردد. نورون های هسته پارا-بطنی هیپوتالاموش در معرض برجستگی میانی که CRF را در سیستم سیاهرگی هیپوتالاموس-هیپوفیز ترشح میکنند. سپس CRF در این سیستم عروقی به هیپوفیز قدامی انتقال داده می شود که بر کورتیکوتروف ها عمل میکند تا ترشح ACTH را افزایش دهد و در نتیجه فعالیت محوری HPA را کنترل کند. بعضی از مخالفان گیرنده CRF1 غیر پپتیدی ممکن است فعالیت شبیه به داروهای د افسردگی داشته باشند و بنابراین استراتژی درمانی جدید و امیدوارکننده ای را در درمان افسردگی نشان دهند.
هورمون آزاد سازی کورتیکو تروپین از هیپوتالاموس در واکنش به مشاهده فشار روانی توسط نواحی پوسته مغز ترشح می گردد. مدارک مطابق با هم برای CRH وجود دارد که نقش اصلی را در ایجاد انواع مختلفی از افسردگی ایفا میکند. سطوح CRH در مایع مغزی-نخاعی در بعضی بیماران افسرده افزایش داده می شود. مطالعات پس از مرگ، تعداد افزایش یافته از نورون های ترشح کننده CRH در نواحی قشر کناری مغز در افسردگی را گزارش کرده اند. CRH همچنین تعدادی از تغییرات را ایجاد میکند که شبیه علائم افسردگی می باشد که شامل کاهش اشتها، اختلال خواب، کاهش زیست مایه، و تغییرات روانی-حرکتی است. CRF یک عامل هایپوفیکورتوپیک و هیپوتالاموسی است که آزاد سازی کورتیکو تروپین را از غده هیپوفیز قدامی کنترل میکند. کورتیکو تروپین نیز به نوبه خود، قشر جانبی را برای آزاد سازی هورمون های ضروری برای واکنش ارگانیسم نسبت به فشار روانی تحریک میکند. CRF علاوه بر این نفقش نورواندوکترین، نقش مرکزی را در همکاری با واکنش های رفتاری، ارادی، و ایمنی نسبت به فشار روانی ایفا میکند. در واقع CRF در نواحی مغزی دارای هیپوتالاموس اضافی وجود دارد که نقشی را برای CRF در اختلالات روانی تعیین میکند. افراد مبتلا به افسردگی سطوحی مبنایی افزایش یافته را از CRF و کورتیزول نیز نشان میدهند. CSF TRH در دو مطالعه کوچک بر روی بیماران افسرده افزایش یافت. بنابراین اثبات می گردد که محور هیپوتالاموس-پیتوتاری ادرنال نقش مهمی را در سبب شناسی افسردگی ایفا میکند.

سیتوکین های التهابی و افسردگی
مقدار رو به رشد داده ها نشان میدهد که واکنش های التهابی نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی افسردگی دارند. مشخص شده است که بیماران افسرده سطوح بالاتری از سیتوکین های التهابی ، چموکین ها و ملکول های چسبندگی سلولی دارند. بعلاوه، سیتوکین های التهابی با بسیاری از دامنه های پاتوفیزیولوژیکی اثرات متقابل دارند که افسردگی را توصیف میکنند و شامل متابولیسم انتقال دهنده عصبی، عملکرد عصبی-غده درون ریز، رفتار و انعطاف پذیری سیناپسی هستند. این یافته ها نشان میدهند که سیتوکین های التهابی هدف و مسیرهای سیگنال دهی آنها ممکن است استراتژی جدیدی را برای درمان افسردگی نشان دهند. مدارک بالینی وجود دارد که نشان میدهد که سطوح افزایشی از پروستاگلاندین E2 در پلاسمای بیماران افسرده وجود دارد. داروهای ضد افسردگی مانند تری سیکلیک و بازدارنده های MAO ، انتقال عصبی مرکزی را با کاهش غلظت سیتوکین ها و PGE2 در مغز بهنجار سازی میکنند. بیماران افسرده سطوح بالاتری از سیتوکین های التهابی، پروتئین های مرحله حاد، چموکین و ملکول های چسبندگی سلولی دارند.
محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-تیروئید (HPT) و افسردگی
همپوشانی در علائم بین بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید و بیماران مبتلا به افسردگی، منجر به انجام تعدادی از مطالعات بر روی محور HPT در بیماران مبتلا به اختلالات روانی شد. هورمون آزاد سازی تیروتروپین (TRH) از هیپوتالاموس آزاد می گردد و گیرنده های TRH را در غده هیپوفیز برای آزاد سازی هورمون تحریک کننده تیروئید (TSH) تحریک میکند که آن هم به نوبه خود گیرنده های خاصی را در غده هیپوفیز برای آزاد سازی هورمون های تری-ایدوتیرونین (T3) و تیروکسین (T4) تحریک میکند. هورمون های تیروئید تغذیه برگشتی به هیپوتالام

وس و غده هیپوفیز برای تنظیم محور فراهم می سازند. CSF TRH در دو مطالعه کوچک بر روی بیماران افسرده در مقایسه با کنترل افزایش داد. در یک مطالعه، گزارش شد که بیماران افسرده با سطوح تیروئید بالا واکنش های TSH بالاتری را نسبت به TRH نشان دادند.
فرضیه عصبی-تغذیه افسردگی
عوامل ریسک برای رخدادهای افسردگی در حین بیماری تغییر می یابد. اولین رخداد افسردگی معمولاً بصورت واکنشی است، درحالیکه رخدادهای بعدی بصورت درون زاد در آمدند. مدارکی وجود دارد که کاهش حجم هیپوکامپ و نواحی دیگر مغز با مدت زمان افسردگی مرتبط است، که نشان میدهد که افسردگی درمان نشده منجر به کاهش حجم هیپوکامپ می گردد و احتمالاً باعث افزایش حساسیت فشار روانی و افزایش ریسک بازپیدایی می گردد. سمی شدن بافت های عصبی گلوکو کورتیکوید، سمیت گلوتاماترژی، عوامل بافت های عصبی کاهش یافته، و کاهش تشکیل بافت های عصبی، بصورت مکانیزم های احتمالی پیشنهاد شده اند که کاهش حجم مغز در افسردگی را توجیه میکند. هیچ مدرک معتبری در مورد این مکانیزم ها وجود ندارد ، چون هیچ ابزار عکسبرداری برای بررسی مستقیم فرآیند های سم عصب و بافت های عصبی بافت های زنده وجود ندارد. عامل نوروترپیک مغز (BDNF) توجه زیادی را به خود جلب کرده است. خصوصاً مطالعات پیش بالینی وابستگی هایی را بین رفتارهای شبیه به افسردگی تحریک شونده توسط فشار روانی و کاهش سطوح BDNF هیپوکامپ و همچنین نمایش افزایش یافته BDNF پس از درمان با داروهای ضد افسردگی نشان داده است. متخصص بالینی باید از تأثیر مخرب آن بر روی مغز آگاه باشد و بیماران افسرده را هر چه زودتر باید مدرمان کند. مدارک جالبی برای شمول BDNF در پاتوفیزیولوژی افسردگی و مکانیزم های عمل داروهای ضد افسردگی وجود دارد. چندین طبقه از داروهای ضد افسردگی با نمایش BDNF افزایش یافته در مغز موش ها و همچنین در بیماران افسرده وجود دارد. BDNF در خون یافته می شود، که تقریباً در پلاکت های خون جمع می شود. جالب اینکه چندین مطالعه سطوح کمی از BDNF در خون بیماران افسرده را نشان داده اند.

هورمون رشد انسان و افسردگی
هورمون رشد (GH) در غده هیپوفیز قدامی ترکیب می گردد. هورمون های هیپوتالاموس، عوامل آزاد سازی هورمون رشد (GHRF) و سوماتوستاتین ، آزاد سازی آنرا از غده هیپوفیز تعدیل میکند. انتقال دهنده های عصبی اصلی شامل در تنظیم خلق بر آزاد سازی GH تأثیر می گذارند. سطوح CSF سوماتوستاتین در افسردگی کاهش می یابد.
مالون دیادهایدی و افسردگی
در موارد فشار روانی و آسیب اکسایشی سلول ها، مالون دیادهایدی(MDA) تولید می گردد. سطوح MDA مغز در موش های تحت فشار روانی در مقایسه با موش های نرمال بیشتر بود.
گلوتاماترژیک تغییر یافته و انتقال عصبی گابرجیک
یک سری مطالعات طیف بینی رزونانس مغناطیسی ، کاهش در غلظت های کلی اسید گاما-امینوبوتیریک را در افسردگی حاد نشان دادند. این میتواند اثرات فشار روانی حاد را نشان دهد چون به نظر می رسد که فشار روانی تنظیم کمتر پیش سیناپسی انتقال عصبی GABAergicپیش پیشانی را تحریک میکند. همچنین، غلظت کلی پایین GABA ممکن است کاهش در چگالی و اندازه نورون رابط GABAergic را نشان دهد. در ضمن، فشار روانی مزمن ممکن است عملکرد گیرنده GABA-A را احتمالاً از طریق تغییر در ترکیب استروئید فعال عصبی کاهش دهد. مدارک متناقض ترکیب GABA افسردگی شامل عدم وجود تأثیرات داروهای GABAergic بر روی علائم اصلی افسردگی و غلظت نرمال GABA پیش پیشانی در موارد دارای افسردگی بهبود یافته می باشد. تعدادی از مدارک سوء عملکرد سیستم انتقال دهنده عصبی نمک اسید گلوتامیک در MDD را نشان میدهند: یک دوز منفرد از گیرنده گلوتامیک N-متیل-D-اسپرات اثرات سریع و بزرگی را در بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم در مقابل درمان ایجاد کرد؛ بازدارنده های ترشح گلوتامیک خصوصیات ضد افسردگی را نشان داد؛ سطوح غیر عادی گلوتامیک در بیماران افسرده یافته شد که توسط طیف بینی رزونانس مغناطیسی تعیین شده است؛ و مدارکی برای سیگنال دهی NMDA غیرعادی در آماده سازی های بافت پس از مرگ وجود دارد. چون

گلوتامیک محرک اصلی انتقال دهنده عصبی شامل در تقریباً همه فعالیت های مغزی است، خصوصیات نقش گلوتامیک در افسردگی نیازمند تحقیقات بیشتر است.
GABA یک انتقال دهنده عصبی بازدارنده اصلی در مغز است که آستانه پذیرش را تنظیم میکند. سوء عملکرد سیستم GAMA-ergic اسید بوتیریک آمینو گاما نقش مهمی را اختلالات روانی ایفا میکند که شامل نگرانی و افسردگی می باشد. دو نوع گیرنده GABA وجود دارد. رابطه مشخصی بین گیرنده GABAA و نگرانی وجود دارد. البته علیرغم اینکه GABA سیستم غالب بازدارنده انتقال دهنده عصبی در مغز است، نقش آن در افسردگی کمتر اعتباریابی شده است. گیرنده های A-GABA در تحلیل سمیت مطالعه شده اند. در موش ها، داروهای ضد افسردگی و تثبیت کننده های خلق به نظر می رسد که GABAB قشر پیشانی را تنظیم میکنند. اگونیست های GABAB ممکن است واکنش های CAMP را در تنظیم ادرنالینی بتا و ادرنالینی نور افزایش دهند. گزارش شده است که سطوح GABA در CSF بیماران افسرده در بعضی از مطالعات کاهش می یابند. سطوح GABA پلاسما نیز در بیماران افسرده تک قطبی کمتر است که درمانی هم ندارد.

کالبد شناسی اعصاب افسردگی
انتقال دهنده های عصبی و گیرنده ها در مسیرها یا مدارهای تنظیم نوسانات مختلف با هم اثرات متقابل دارند. از لحاظ تئوری، سوء عملکرد مدارهای مجزا میتواند منجر به علائم اختلالات روانی مختلف گردد. اگرچه تردید کمی وجود دارد که سیستم های انتقال دهنده های عصبی مختلف در سبب شناسی افسردگی شامل هستند، اما هیچ سیستم انتقال دهنده عصبی منفردی به نظر نمی رسد که به تنهایی مسئول این باشد. این عجیب نخواهد بود وقتی که علائمی را بررسی میکنیم که نشانه های افسردگی را تشکیل میدهند. راهکار مفهوم جدیدتری برای زیست شناسی افسردگی اینست که آنرا بصورت یک اختلال سطح سیستمی در نظر بگیریم. پیشرفت در عکسبرداری مغز امکان پیشرفت های سریع در این حوزه های تحقیقاتی را فراهم ساخته است. عکسبرداری ساختاری مغز با استفاده از عکسبرداری تشدید مغناطیسی (MRI) تعدادی از گزارشات در مورد حجم تغییر یافته چندین ناحیه از مغز در بیماران افسرده را بیان کرده است. مطالعات عکسبرداری تومور نگاری انتشار پوزیترون چندین نابهنجاری را در جریان خون و متابولیسم گلوکز در ساختارهای قشر پیش پیشانی و قشر جانبی در اختلالات روانی نشان داده است.
عکسبرداری مغز نواحی مختلفی از فعالیت یا ساختار تغییر یافته را در مغز در حین افسردگی شناسایی کرده است. این نواحی از مغز رفتارهای هیجانی، تشخیصی، ارادی، خواب، و رفتارهای واکنش نسبت به فشار روانی تنظیم میکنند که در اختلالات روانی معیوب می گردند. چندین ناحیه از مغز و مدار، احساسات، پاداش و عملکرد اضافی، و تغییرات سوء عملکرد در این نواحی را تنظیم میکنند. تعداد زیادی از مطالعات عکسبرداری های عصبی و پس از مرگ، کاهش در حجم ماده خاکستری و چگالی گلیایی در قشر پیش پیشانی را گزارش کرده اند. این نابهنجاری ها نشاندهنده مدارهای کناری-قشری-استریتال-پالیدال-تالاموسی هستند. ای

ن مدارها بصورت کلی تری در رفتار هیجانی توسط نتایج تحلیل آسیب تنکرد شناسی برق و مطالعات عکسبرداری از مغز انسان ها و حیوانات آزمایشگاهی نشان داده می شوند.
دوره بلند مدت افسردگی
درمان ضد افسردگی بلند مدت اغلب یک مؤلفه ضروری درمان افراد مبتلا به افسردگی شدید است. اگرچه داروهای ضد افسردگی جدیدتر تفاوت های بالینی مهمی در کارایی و قابلیت تحمل دارند با اینحال توسعه اغلب داروها بر تعدیل همان اهداف مونوامین متمرکز است. اخیراً پیشرفت های زیادی در درک ما از زیست شناسی سیستم 24 ساعتی، اهمیت بالینی دوره های مختل شده روزانه، اثرات مغایر بسیاری از داروهای ضد افسردگی و ساختمان خواب انجام شده است. این اعتقاد وجود دارد که داروهای استفاده شده در درمان اختلالات اصلی افسردگی در سیستم های افسردگی اصلی عمل میکنند. SSRI ها و NRI ها متداول ترین داروهای ضر افسردگی هستند. با اینکه این داروها در درمان افسردگی مؤثر هستند ، اما نسبت بالایی از بیماران افسرده عبائم بهبود روانی را تا 2-3 هفته پس از آغاز درمان نشان نمیدهند. بعلاوه حدود یک سوم این بیماران واکنش جزئی را در مقابل درمان نشان

میدهند. همچنین بعضی اثرات جانبی مانند تسکین، اثرات خنثی کننده استیل کولین، فشار خون پایین، ناتوانی جنسی، بیقراری، بی خوابی، گیج بودن،نگرانی، اضافه وزن و فقدان اوج جنسی نیز مشاهده می گردد. اگرچه داروهای ضد افسردگی نسل دوم بعضی از این اثرات جانبی را برطرف کرده اند، اما اهداف درمانی جدیدی مانند گیرنده های عامل آزاد سازی کورتیکو تروفین 1، NK1 ، نمایش CREB و عوامل نورونروپی وجود دارد که میتواند تا حد زیادی مدیریت اختلالات روانی را بهتر سازد. علیرغم دسترس پذیری داروعای ضد افسردگی مانند ضد افسردگی های تری ساکلیک، بازدارنده های معکوس پذیر انتخابی MAO-A، SSRI ها، و SNRI ها، افسردگی همچنان یک مشکل پزشکی اصلی به شمار می آید.

مطالعات اخیر در مورد نتیجه بلند مدت بیماری افسردگی نشان داده است که این اختلال یک اختلال مزمن و بازگشتی است. فقط نسبت کوچکی از بیماران افسرده درمان مناسبی را دریافت کرده اند (کمتر از 10 درصد). دلایل این مسئله میتواند شامل دسترسی غیر کافی به مراقبت ها، تشخیص، درمان، و اولویت درمان روانی متناوب باشد. نگرانی قابل توجه درک ناشی شدن بیماری از مطالعات درمان بزرگ مقیاس است که در حال حاضر در مورد روان درمانی و داروعای ضد افسردگی موجود است، و مانند مونوتراپی ها با 50 درصد واکنش یا بهبود بیشتر در علائم همراه است. درمان های ترکیبی یا اضافی در بیش از یک درمان ضد افسردگی و داروی ضد افسردگی ثانوی برای افزایش اثرات ضد افسردگی، و ترکیب درمانی/روان درمانی، به نظر می رسد که با واکنش های درمانی بهتری همراه باشد. البته اثرات جانبی افزایش یافته اغلب با درمان های مطابق همراه هستند و هزینه بیشتر درمان نیز با ترکیب رواندرمانی و دارو درمانی همراه است یا دو راهکار درمانی موانع اصلی هستند که از اتخاذ بالینی کلی جلوگیری میکنند.