بخشی از مقاله
چکیده:
زیست شناسی سامانه ها، رشته اي تازه ظهور در شبیه سازي هاي بیولوژیکی می باشد که هدف آن شبیه سازي و مدل سازي وقایع درون و بین سلولی با استفاده از داده هاي آزمایشات ژنومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس می باشد. زیست شناسی سامانه ها، روشی مهم براي کشف و توسعه داروها می باشد زیرا می تواند به شناسایی جایگاهی از شبکه هاي مولکولی کمک کند که بایستی براي دست یافتن به اثرات مطلوب دستورزي شوند، می تواند بینشی را نسبت به عملکرد یک دارو فراهم کند و براي ارزیابی میزان اثربخشی و سمیت یک دارو به کار رود.
زیست شناسی سامانه ها، همچنین می تواند براي ارزیابی پاسخ به دارو در افراد مختلف استفاده شود و ابزاري مفید براي پیشرفت پزشکی خصوصی و فردي فراهم کند. شبیه سازي هاي کامپیوتري باعث شده است که بیولوژي و تحقیقات دارویی از حالت اینکه صرفا" یک رشته علمی باشند خارج شده و بیشتر به یک علم پیش گویانه تبدیل شود. امروزه شرکت هاي دارویی و محققان داروسازي توجه زیادي به زیست شناسی سامانه ها و ابزار شبیه سازي دارند زیرا این ابزار کمک می کنند پروسه هاي کشف دارو سریعتر و راحتتر و ارزانتر انجام بگیرند.
براي کاربرد زیست شناسی سامانه ها در زمینه کشف داروها از سه روش اصلی، تولید و تفسیر داده هاي omics، مدل سازي کامپیوتري بیماري ها یا فیزیولوژي ارگان ها با استفاده از اطلاعات موجود در منابع، استفاده از سیستم هاي پیچیده سلول هاي انسانی در تفسیر و پیش بینی فعالیت هاي بیولوژیکی داروها و ژنهاي هدف استفاده می گردد. این روش ها مکمل یکدیگر بوده که بایستی در نهایت براي شناخت بیمار ي هاي انسانی از سطح مولکولی به سطح سیستمی با یکدیگر پیوسته و هماهنگ شوند و در حال حاضر اثر زیادي بر فرایند کشف دارو داشته اند.
مقدمه:
زیست شناسی سامانه ها زمینه اي تازه ظهور و چند رشته اي می باشد که مکانیسم هاي مربوط به فرایند هاي بیولوژیکی پیچیده را ازطریق بررسی این فرایندها بعنوان سیستم هاي منسجمی از ترکیبات برهمکنش کننده مورد مطالعه قرار میدهد . در حقیقت، زیست شناسی سامانه ها شامل جمع آوري مجموعه هاي بزرگی از داده هاي تجربی ژنومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس، تولید مدل هاي پیش گویانه از این داده ها با استفاده از کامپیوتر، و سپس ارزیابی و تصحیح این مدل هاي کامپیوتري از طریق مقایسه داده هاي پیش بینی شده با داده هاي تجربی تازه مشتق شده می باشد - . - 1,2
خط مشی اصلی در زیست شناسی سامانه ها ، مدل سازي و یا شبیه سازي کامپیوتري می باشد. در حقیقت، این تاکید بر محاسبات کامپیوتري باعث بوجود آمدن رشته جدیدي بنام " زیست شناسی سامانه ها ي الگوریتمی"1 شده است - . - 3 توجه و رغبتی که شرکت هاي دارویی و محققان داروسازي به زیست شناسی سامانه ها ي الگوریتمی دارند بدلیل این امید است که ابزار شبیه سازي می توانند باعث کشف و بررسی داروها بصورت بهتر و سریعتر و ارزانتر شوند - . - 4-6
حرکت به سمت شبیه سازي هاي کامپیوتري باعث شده است که بیولوژي و تحقیقات دارویی از حالت اینکه صرفا" یک رشته علمی باشند خارج شده و بیشتر به یک علم پیش گویانه تبدیل شود . - 2,6 - اما همانطور که آموخته ایم مدل سازي و شبیه سازي زمانی بیشتر مفیدند که بتوانند داراي ویژگی هاي زیر باشند : - 1 - پیش گویی هاي مفیدي تولید کنند که با نتایج آزمایشگاهی مطابقت داشته باشند - ii - باعث تولید داده هایی شوند که فراتر از امکانات آزمایشگاهی موجود باشند، - iii - امکان انجام آزمایشات in silico را براي صرفه جویی در زمان، هزینه و انرژي فراهم کنند، - iv - چشم اندازهاي غیر مستقیم درباره چگونگی عملکرد یک سیستم یا فرایند تولید کنند، - v - ترکیبات، پروسه ها و فعالیت هاي ناشناخته یک سیستم را شناسایی کنند، - vi - امکان شناخت بهتر و یا مشاهده فرایند هاي پیچیده را فراهم کنند، - - vii یکپارچگی و ادغام کردن داده هاي کمی یک سیستم یا فرایندهاي بیولوژیکی را تسهیل کنند.
چنانچه مدل ها یا سیستم هاي مدل سازي شده با این ضوابط مطابقت داشته باشند توسعه پیدا خواهند کرد و در این صورت به راحتی می توان قضاوت کرد که چگونه زیست شناسی سامانه ها، می تواند به شناسایی مارکرهاي دارویی، به تعیین دوز دارو و ارزیابی اثرات آنها کمک کند. براي مثال، با استفاده از روشهاي پیشرفته ي مدل سازي، مارکرهاي جدید دارویی می توانند از طریق شناسایی نقاط تنظیمی کلیدي در مسیري مختص به یک بیماري کشف شوند. به طور مشابه سمیت دارویی می تواند از طریق مدل سازي پاسخ هاي تنش زاي متابولیکی مختص ارگان، به سرعت و راحتی مورد ارزیابی قرار بگیرد.
علاوه بر این، متابولیسم و توزیع دارو در بدن می تواند از طریق روشهاي کینتیک دارویی مدل سازي شوند و دوز داروها می تواند ار طریق شبیه سازي پاسخ به غلظت هاي مختلف دارو و یا تعداد دفعات دوز دارو تعیین شوند. مسلما" این نوع شبیه سازي ها نیاز به داده هاي آزمایشگاهی و تأییدات تجربی دارند. اما در حقیقت آنها می توانند به تولید یک فرضیه یا کاهش کارهاي آزمایشگاهی کمک کنند.
هدف زیست شناسی سامانه ها شناخت فیزیولوژي و بیماري ها در سطوح مسیرهاي مولکولی، شبکه هاي تنظیمی، سلول ها، بافت ها، ارگان ها و در نهایت کل ارگانیسم می باشد. عنوان زیست شناسی سامانه ها دربرگیرنده روش ها و مدل هاي مختلف براي جستجو و شناخت پیچیدگی هاي بیولوژیکی و مطالعه بسیاري از ارگانیسم ها از باکتري تا انسان می باشد. اغلب تحقیقات علمی بر روي توسعه ابزارهاي محاسباتی و بیوانفورماتیکی متمرکز می باشند که این ابزار براي ادغام کردن داده هاي وسیع حاصل از روش تجزیه گرایانه2 - داده هاي مربوط به ژنومیکس، ترانسکریپتومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس - بصورت مدل هایی از شبکه هاي تنظیمی و رفتار سلولی، مورد نیاز می باشد.
بدلیل اینکه پیچیدگی یک عملکرد بیولوژیکی ، نمایی از تعداد اجزاي سیستم و برهمکنش بین آنها می باشد اینگونه تلاش ها در حال حاضر به ارگانیسم هاي ساده یا به مسیر هاي ویژه اي در ارگانیسم هاي پیشرفته محدود می باشند. حتی اگر توانایی ما براي اندازه گیري مولکول ها و وضعیت عملکردي و برهمکنش آنها کافی باشد، محدودیت هاي ریاضی و محاسباتی مانع از شناخت رفتار سلول و بافت ها در سطح مولکولی می شود - . - 7
کاربردهاي زیست شناسی سامانه ها :
-کشف و توسعه داروها.
-کاربردهاي تشخیصی زیست شناسی سامانه ها در بیماري هاي پیچیده اي مانند دیابت و سرطان.
-زیست شناسی سامانه ها در مهندسی و دستورزي پروسه هاي بیولوژیکی.
اجزاي کلیدي زیست شناسی سامانه ها :
-تکنیک هاي omics مانند ژنومیکس، ترانسکریپتومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس.
-ذخیره و تفسیر داده ها با استفاده از بیوانفورماتیک.
-آنالیز مسیرهاي بیولوژیکی و شبیه سازي شبکه هاي بیولوژیکی.
این مقاله بر روي کاربرد هاي عملی زیست شناسی سامانه ها در زمینه کشف دارو تمرکز دارد. سه روش اصلی وجود دارد: ادغام و هماهنگ کردن داده هاي - omics روش پائین به بالا - 1، مدل سازي کامپیوتري بیماري ها یا فیزیولوژي ارگان ها با استفاده از اطلاعات موجود در منابع - یک روش بالا به پائین2 براي انتخاب هدف و طراحی آزمون کلینیکی - و استفاده از سیستم هاي پیچیده سلول هاي انسانی در تفسیر و پیش بینی فعالیت هاي بیولوژیکی داروها و ژنهاي هدف - یک روش تجربی مستقیم براي دسته بندي پاسخ هاي بیولوژیکی مربوط به بیماري هاي پیچیده - . این روش ها مکمل یکدیگر بوده که بایستی در نهایت براي شناخت بیمار ي هاي انسانی از سطح مولکولی به سطح سیستمی به یکدیگر پیوسته و هماهنگ شوند، در حال حاضر اثر زیادي بر فرایند کشف دارو داشته اند.
تولید و تفسیر داده هاي : omics
شناخت کامل پاسخ هاي یک سیستم نیازمند شناسایی تمام اجزاي تشکیل دهنده آن سیستم می باشد. روش هاي omics در زیست شناسی سامانه ها بر روي اجزاي سازنده سیستم هاي پیچیده اعم از ژنها، پروتئین ها و متابولیت ها تمرکز دارد. بعنوان مثال omics می تواند براي جستجوي ژنها یا پروتئین ها یا وضعیت هاي فسفریلاسیون پروتئین هایی به کار رود که در یک بیماري بیان می شوند. ترکیب داده هاي مربوط به اندازه گیري هاي ژنومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس در زمینه تنظیم ژنها و یا اثرات دارویی در مدل هاي انسانی یا سلولی، اساس تلاش هاي زیست شناسی سامانه ها در بسیاري از شرکت هاي دارویی مانند Eli Lilly را تشکیل می دهد - . - 8
دسته بندي بیماري ها از طریق omics می تواند باعث هدفگیري مؤثرتر و یا حتی فردي گرایی درمان ها بوسیله شناسایی مسیرهاي مولکولی ویژه اي شود که در بیماري ها یا در بیماران خاصی فعال می شوند. کاربرد ارزشمند دیگر این تکنولوژي شناسایی مارکرهایی براي شناسایی بیماري یا نظارت بر درمان می باشد. در ارگانیسم هاي نسبتا" ساده، آنالیز داده هاي مربوط به بیان جامع ژنها، بررسی تغییرات بزرگ مقیاس1 و شناسایی ترکیبات هم تنظیم و مطالعات مربوط به برهمکنش هاي پروتئین -پروتئین چشم انداز هاي جدیدي را به سمت عملکرد مسیرهاي بیولوژیکی و سازماندهی شبکه هاي انتقال پیام در فرایندهاي ویژه اي مانند تکثیر سلولی و یا پاسخ به تغییرات متابولیکی گشوده است - . - 9
