مقاله مارکر PS۵٠۴ در تشخیص پرولیفراسیون غددی آتیپیک پروستات

word قابل ویرایش
14 صفحه
دسته : اطلاعیه ها
12700 تومان
127,000 ریال – خرید و دانلود

مارکر PS۵٠۴ در تشخیص پرولیفراسیون غددی آتیپیک پروستات
چکیده
زمینه و هدف: تاکید بر کشف زود هنگام سرطان پروستات به کمک اولتراسونوگرافی ترانس رکتال و بیوپسی سوزنی ، پاتولوژیست ها را با معضل تشخیص سرطانهای کوچک مواجه نموده است . اخیرا̋ از مارکر PS۵٠۴ جهت تشخیص قطعی سرطان در بیوپسی های کوچک استفاده شده است . روش بررسی : رنگ آمیزی مارکر PS۵٠۴ برای ٧٠ نمونه بیوپسی سوزنی پروستات و شش نمونه رزکسیون از طریق مجرا که همگی حاوی کانونهای مشکوک (آتیپیک ) بودند و نیز۴٠ نمونه سرطان قطعی پروستات، شامل هشت نمونه دارای سلولهای کف آلود (foamy) به عمل آمد. یافته ها: ٣۶ نمونه از بیوپسی سرطان قطعی ، درجاتی از رنگ پذیری برای PS۵٠۴ نشان دادند (حساسیت ٩٠%)؛ دو سرطان کوچک و دو سرطان با سلولهای کف آلود فاقد رنگ پذیری بودند. از مجموع ٧۶ مورد مشکوک، ١٨ مورد به عنوان نئوپلازی داخل اپی تلیالی درجه بالا (HGPIN) شناخته شدند که ١۶ مورد آنها رنگ پذیری متوسط منتشر نشان دادند. از ۵٨ مورد باقیمانده دارای پرولیفراسیون غدد کوچک آتیپیک ١۴ مورد قویا به نفع سرطان بود که چهار مورد آنها فاقد رنگ پذیری PS۵٠۴ بودند. در بین ۴۴ مورد آتیپیک به نفع خوشخیمی ، ١۴ مورد هیپرپلازی آدنومی آتیپیک با دو مورد رنگ پذیری ضعیف موضعی و دو مورد آتیپی به دنبال پرتوتابی با یک مورد رنگ پذیری موضعی مشاهده شد و ٢٨ نمونه دیگر PS۵٠۴ منفی بودند. نتیجه گیری: حساسیت PS۵٠۴ برای کشف سرطان پروستات از آنچه قبلا تصور می شد پایین تر است . منفی تلقی شدن سرطانهای کوچک ممکن است به دلیل ناهمگونی رنگ پذیری باشد. در پرولیفراسیون غدد کوچک آتیپیک ، رنگ پذیری مثبت و منتشر PS۵٠۴ قویا گویای تشخیص سرطان است ولی عدم رنگ پذیری آنرا رد نمی کند. حساسیت PS۵٠۴ برای کشف سلولهای سرطانی کف آلود و کانونهای کوچک سرطانی کمتر است . HGPIN غالبا̋ رنگ پذیری متوسط منتشر نشان می دهد. رنگ پذیری ضعیف کانونی ممکن است در غدد خوشخیم نیز مشاهده شود. ما استفاده از *نویسنده مسئول، تهران، میدان حسن آباد، بیمارستان سینا، PS۵٠۴ را فقط در همراهی با بررسی مورفولوژیک و مارکرهای سلولهای بازال توصیه می کنیم .

مقدمه
اگر چه معاینه دقیق رکتال (Rectal examination) هنوز یک روش کارا و عملی برای کشف کارسینوم پروستات به شمار میرود، تائید پاتولوژیک همیشه ضروری است چرا که در معاینه بالینی نمی توان سرطانهای زودرس را با اطمینان از کانونهای هیپرپلازی ندولار، پروستاتیت گرانولومی ، سل ، انفارکت یا سنگ پروستات افتراق داد. اولتراسونوگرافی ترانس رکتال (TRUS) می تواند سرطانهای به کوچکی پنج میلی متر را کشف کند ولی از تشخیص حدود ٣٠% تومورهای پروستات که ایزواکو هستند عاجز است و لذا کارآیی آن به عنوان ابزاری برای غربالگری ثابت نشده است .۶-١ در عصر حاضر که غربالگری با آنتی ژن اختصاصی پروستات Prostatic (PSA)Specific Antigen رایج است پاتولوژیست ها به طور روزافزون با نمونه های بیوپسی سوزنی پروستات حاوی مناطق بسیار کوچک سرطان پروستات مواجه می شوند.٢و١ تشخیص قطعی یک سرطان محدود پروستات می تواند یک چالش عمده تشخیص باشد.
مارکرهای سلولهای بازال مانند در شناسایی کانونهای کوچک دارای غدد آتیپیک مفید هستند.۶-٣ اگر هر دو مارکر سلولهای بازال گویای فقدان لایه سلولهای بازال در غدد آتیپیک باشند گواه سرطان پروستات است ولی تشخیص سرطان پروستات با استفاده از مارکرهای سلولهای بازال ممکن است همیشه قطعی نباشد. برخی ضایعات خوشخیم مانند هیپرپلازی آدنومی آتیپیک AAH-Atypical Adenomatous Hyperplasia ، هیپرپلازی متعاقب آتروفی (PAH)Post-Atrophic Hyperplasia و نیز نئوپلازی داخل اپی تلیالی با درجه بالا High-Grade Prostatic Intraepithelial (HGPIN)Neoplasia ممکن است رنگ پذیری موضعی یا غیر یکنواخت نشان داده و موجب گمراهی در تشخیص شوند.٩-٧ لذا فقدان یک مارکر اختصاصی سرطان پروستات همواره یک محدودیت تشخیصی در آزمایش بافت شناسی معمول به شمار میرفته است . اخیرا در تجربیات مختلف و به کمک تجزیه و تحلیل میکروآرایه DNA مکمل ، آلفا- متیل استیل – کوانزیم A راسماز (AMACR) به عنوان یک ژن که به طور ثابت در سرطان پروستات فعال شده ولی در بافت خوشخیم پروستات بیان نمی شود در کانون توجهات قرار گرفته است .١٢-١٠ این ژن یک پروتئین سیتوپلاسمی را که در بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب شاخه دار نقش دارد کد می کند. یک آنتی بادی تک دودمانی برای AMACR تهیه شده است که به نام P504S شناخته می شود (Zeta, Sierra Madre, CA) و به صورت تجاری در دسترس است و آنرا می توان روی نمونه های بافتی که به طور معمول توسط فرمالین فیکس شده و پارافین اندود شدهاند به کار برد. بررسی های اولیه نشاندهنده مفید بودن AMACR در کشف سرطان پروستات بوده و الگوهای نحوه بیان آن نیز در تشخیص ضایعات احتمالی زمینه ساز سرطان مانند HGPIN کمککننده بودهاند.١۶-١١ با این حال هنوز ارزیابی های بیشتری از کارایی بالینی AMACR در موارد آتیپیکال که از عمدهترین مشکلات تشخیصی پاتولوژیک سرطان پروستات می باشند مورد نیاز است . هدف از این مطالعه ارزیابی کاربرد تشخیصی P504S در کشف سرطان پروستات در موارد آتیپیک و مشکل در نمونه های بیوپسی سوزنی و (TURP)Transurethral resection of prostate از جمله در زیر گروه نادر غدد کف آلود و یا در مواردی می باشد که با کانونهای کوچک مشکوک در بیوپسی سوزنی مواجه می شویم .
روش بررسی
از بین نمونه هایی که ظرف مدت دو سال در بخش پاتولوژی بیمارستان سازمان پزشکی ملی دمنهور مصر آزمایش شده بودند ٧۴ نمونه بیوپسی سوزنی و شش نمونه TURP که همگی دارای کانونهای آتیپیک مشکوک به سرطان بودند انتخاب شدند. چهار نمونه بیوپسی سوزنی به علت از دست رفتن کانونهای آتیپیک در برشهای عمقی حذف شدند. در ٧۶ مورد باقیمانده، در بررسی معمولی میکروسکوپی ١۴ نمونه بسیار مشکوک به سرطان پروستات و ۶٢ نمونه تا حدی مشکوک با تشخیص های افتراقی AAH،PAH ، HGPIN و آتیپی ناشی از پرتوتابی قرار داشتند. علاوه بر موارد فوق ۴٠ نمونه بیوپسی سوزنی سرطان قطعی پروستات نیز به عنوان کنترل انتخاب شدند. این موارد شامل هشت تومور با ویژگی غالب غدد کف آلود و ١٢ مورد دارای یک کانون کوچک تومورال (کمتر از پنج ۱۷ درصد سطح نمونه بیوپسی ) بودند.
ارزیابی و تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمیایی : از هر نمونه بیوپسی سوزنی چهار برش پنج میکرومتری در دو سطح جهت اسلاید میکروسکوپی تهیه شد. اسلایدهای اول و چهارم برای رنگ آمیزی H&E و اسلایدهای دوم و سوم جهت ایمونوهیستوشیمی استفاده شدند. رنگ آمیزی استاندارد ایمونوهیستوشیمیایی به کمک -ABC-Avidin-Biotin Complex به کار رفت . غلظت آنتی بادی در بهترین حدی تنظیم شد که بتواند قویترین رنگ آمیزی سلولهای هدف بدون رنگ آمیزی زمینه را ایجاد کند. به دنبال پارافین زدایی و آبدهی ، به منظور بهترین بازیابی آنتی ژنی قبل از رنگ آمیزی ایمونولوژیک لامهای بافتی در ۶٠=PH و بافرسیترات ٠.١ مولار درون بخار پز قرار داده شده و سپس به مدت ١۵ دقیقه با درجه بالا در معرض میکروویو قرار گرفتند. رنگ آمیزی با دستگاه خودکار -DAKO, Carpinteria, CA-Autoimmuno-stainer انجام گرفت برشهای بافتی با آنتی بادی مونوکلونال خرگوشی PS۵٠۴ با رقت ١:٢٠ و به مدت دو ساعت در دمای اتاق انکوبه شدند. برای مشخص کردن جایگزینی آنتی بادی از روش شناسایی DAKO Envision plus و طبق دستورالعمل مربوطه استفاده شد. برشها پس از شستشو در معرض دیآمینوبنزیدین و آب اکسیژنه به مدت پنج دقیقه قرار گرفته و سپس زمینه با هماتوکسیلین رنگ آمیزی شد. رنگ پذیری سیتوپلاسم یا لبه لومینال سلولهای اپی تلیالی به عنوان مثبت تلقی شد.١٢،١٨،١٩ نحوه بیان PS۵٠۴ در ضایعات خوشخیم ، آتیپیک و کاملا بدخیم بر اساس وسعت و شدت رنگ پذیری ارزیابی شد. وسعت رنگ پذیری به صورت منتشر (۵٠%<)، موضعی (۵٠%-۵%)، بسیار کم (۵%>) منفی و شدت رنگ پذیری نیز به درجات ١ (منفی )، ٢ (ضعیف )، ٣ (متوسط ) و ۴ (قوی) درجه بندی شدند.١٩،١٨،١٢ جهت ارزیابی ایمونوهیستوشیمیایی سلول بازال، همه نمونه های آتیپیک با مارکر سلول بازال ۳۴ßE12 یا anti-P63 4A4 یا هر دو و به روش ABC رنگ آمیزی شدند. به دنبال پارافین زدایی و آبدهی ، برشها به مدت ١۵ دقیقه در محلول بافر ١٠ میلی مولار سیترات (۶٠=PH) درون میکروویو قرار گرفته و سپس به ترتیب در معرض آنتی بادی اولیه ، آنتی بادی بیوتینه ثانویه ، ABC و سوبسترای کروموژنیک دیآمینو بنزیدین قرار گرفتند. آنتی بادیهای اولیه و غلظت آنها عبارت بودند از (DAKO) ßE٣۴١٢١١٠٠ و همچنین P۶٣١١٠٠ A۴۴ سپس رنگ آمیزی زمینه با هماتوکسیلین انجام شد. مارکر ßE٣۴١٢ سیتوپلاسم سلولهای بازال و مارکر P۶٣ هسته این سلولها را رنگ می کند.
تفسیر هر دو رنگ سلولهای بازال با استفاده از معیارهای از پیش تعیین شده انجام گرفت .۶و۵ به طور خلاصه رنگ پذیری مثبت در مناطق مشکوک به عنوان خوشخیم تلقی شد به شرط آنکه غدد رنگ پذیر بخشی از ناحیه مشکوک بوده و غدد سالم به دام افتاده نباشند عدم رنگ پذیری غدد مشکوک نیز گویای سرطان تلقی شد به شرطی که شواهد مورفولوژیک آنرا تائید نمایند.

یافته ها

نحوه بروز PS۵٠۴ در سرطان پروستات: در ٣۶ نمونه (٩٠%) از ۴٠ بیوپسی سوزنی سرطان پروستات درجاتی از رنگ پذیری P504S دیده شد (جدول ١) ولی چهار نمونه فاقد رنگ پذیری بودند که دو نمونه آن مربوط به سرطان با سلولهای کف آلود و دو نمونه دیگر مربوط به سرطانهای کوچکی بود که کمتر از ۵% نمونه را تشکیل می داد. شدت رنگ پذیری در ٢۴ مورد (۶٧%) متوسط تا قوی و در ١٢ مورد (٣٣%) ضعیف بود. وسعت رنگ پذیری در ١٠ مورد (٢۵%) موضعی یا ناهمگون بود. در نمونه هایی که دارای غدد کف آلود بوده یا دارای کانونهای کوچک سرطانی بودند، فقدان رنگ پذیری برای مارکرهای سلول بازال موید تشخیص سرطان بود (شکل ١، a تا c).
نحوه بروز PS۵٠۴ در ضایعات آتیپیک: از مجموع ۶٢ مورد شامل ۵۶ بیوپسی سوزنی و شش TURP که پرولیفراسیون آسینی های کوچک آتیپیک نشان می دادند چهار نمونه بیوپسی سوزنی به دلیل فقدان مناطق مورد نظر در برشهای عمقی ایمونوهیستوشیمی کنار مجله دانشکده پزشکی ، دانشگاه علوم پزشکی تهران، دوره ۶۶ ،شماره ٢،اردیبهشت ١٣٨٧ گذاشته شدند. از ۵٨ مورد باقیمانده در ١۴ بیوپسی سوزنی یافته های مورفولوژیک بسیار به نفع سرطان بود (در شش نمونه از اینها یک کانون HGPIN نیز در کنار غدد کوچک آتیپیک دیده شد) و در ۴۴ مورد بقیه شواهد مورفولوژیک به نفع ضایعه خوشخیم بودند .
(جدولهای ١ و ٢). از بین ١۴ بیوپسی سوزنی مشکوک به بدخیمی

شکل – ١: بیوپسی سوزنی پروستات. a، یک کانون کوچک سرطان (H&E، ٢٠٠×).
b، منفی شدن غدد آتیپیک با مارکر سلول بازال: سرطان (٢٠٠×). c، رنگ پذیری متوسط منتشر با PS۵٠۴ در اکثر غدد سرطانی (پیکان: رنگ پذیری منفی ، ٢٠٠×). d، غدد کوچک آتیپیک (پیکانها) مشکوک به بدخیمی (H&E، ٢٠٠). e، منفی شدن غدد کوچک (پیکانها) با مارکر سلول بازال: سرطان (٢٠٠×). f، فقدان رنگ پذیری غدد آتیپیک (پیکانها) با PS۵٠۴ (٢٠٠×). عدم تشخیص قطعی با PS۵٠۴.

شکل – ٢: a، نمای HGPIN در بیوپسی سوزنی پروستات (H&E، ۴٠٠(. b، رنگ پذیری متوسط ، منتشر و پیرامونی لبه غدد (پیکانها) با PS۵٠۴ در HGPIN
(۴٠٠×). c، غدد خوشخیم پروستات در بیوپسی سوزنی (H&E، ۴٠٠. d، رنگ پذیری موضعی و غیر پیرامونی لبه غدد خوشخیم (پیکانها) با PS۵٠۴ (۴٠٠×).

در شش نمونه (۴٢.٨%) رنگ پذیری منتشر P504S و عدم رنگ پذیری مارکر بازال تشخیص بدخیمی را تائید کردند. در چهار نمونه (٢٨.۶%) غدد آتیپیک برای P504S منفی بودند که منفی بودن توام مارکر سلولهای بازال موید تشخیص سرطان بود (شکل ١، d تا f) و در چهار نمونه (٢٨.۶%) که با HGPIN نیز همراهی داشتند رنگ پذیری ضعیف و کانونی P504S در غدد کوچک آتیپیک و همچنین رنگ پذیری غیریکنواخت و ناموزون مارکر بازال هم در غدد کوچک و هم در غدد HGPIN مانع رسیدن به تشخیص قطعی سرطان بود و لذا هیچیک از مارکرها کمکی به تشخیص نکردند (جدول ٢). از ۴۴ مورد که شواهد مورفولوژیک گویای ضایعه خوشخیم بودند در ٢٢ بیوپسی سوزنی (۵٠%) تشخیص PAH داده شده بود در ١۴ مورد (٣١.٨%) که شامل شش TURP بود تشخیص AAH مطرح گردیده بود و چهار نمونه (٩.١%) تحت عنوان پرولیفراسیون غدد آتیپیک خوشخیم مشخص شده بودند. دو نمونه (۴.۵%) تحت عنوان هیپرپلازی سلول بازال و دو نمونه دیگر (۴.۵%) به عنوان آتیپی ناشی از پرتوتابی نیز در این گروه جای داشتند (جدول ١). در تمامی این موارد رنگ پذیری سلولهای بازال دیده شد که گویای خوشخیمی آنها بود. تمامی موارد PAH و ١٢ مورد AAH از نظر مارکر PS۵٠۴ منفی بودند ولی در دو نمونه از موارد AAH (١۴%) رنگ پذیری ضعیف کانونی دیده شد. در یک بیوپسی سوزنی به دست آمده از بیماری که تحت رادیوتراپی قرار گرفته بود رنگ پذیری کانونی PS۵٠۴
دیده شد ولی در عین حال رنگ پذیری همین غدد کوچک با مارکر بازال به نفع خوشخیمی و تغییرات ناشی از پرتوتابی بود.
نحوه بروز PS۵٠۴ در HGPIN: از مجموع ٨٠ مورد آتیپیک، ١٨ بیوپسی سوزنی HGPIN مشاهده شد که از این بین ١۶ مورد آنها (٨٩%) درجاتی از رنگ پذیری PS۵٠۴ نشان می دادند. در ١٢ نمونه (٧۵%) رنگ پذیری به صورت منتشر، متوسط ، پیرامونی و یا قطعه ای در لبه درون مجرایی سلولها مشاهده شد و در چهار نمونه (٢۵%) رنگ آمیزی PS۵٠۴ به صورت کانونی و ضعیف بود (شکل ٢، a و b).
نحوه بروز PS۵٠۴ در غدد خوشخیم پروستات: در مجموع ٧۶ نمونه مجله دانشکده پزشکی ، دانشگاه علوم پزشکی تهران، دوره ۶۶
مشکوک به بدخیمی که برای مارکر P504S رنگ آمیزی شده بودند نحوه رنگ پذیری غدد خوشخیم نیز بررسی شد که در ٢٠ مورد (٢۶%) رنگ پذیری ضعیف و به ندرت متوسط و غیر پیرامونی در لبه غدد مشاهده شد. این الگوی رنگ آمیزی به عنوان غیر اختصاصی در نظر گرفته شد و مشکل تشخیص ایجاد نکرد (شکل ٢، c و d).

بحث
تشخیص سرطان پروستات در نمونه های بیوپسی سوزنی بر پایه مجموعه ای از ویژگی های مورفولوژیک داده می شود و اگر فقط یک کانون کوچک مشکوک به سرطان در نمونه وجود داشته باشد تشخیص با مشکل مواجه می گردد.٢٠ در این گونه موارد به طور گستردهای از مارکرهای سلول بازال مانند ۳۴ßE12 و اخیرا پروتئین هسته ای P63 به عنوان ابزار کمک تشخیصی مورفولوژیک استفاده شده است .۶-٣ این ابزارهای مفید محدودیت هایی نیز دارند. بسیاری از ضایعات آتیپیک خوشخیم مانند AAH،PAH و HGPIN رنگ پذیری پراکنده یا منقطع نشان می دهند که تفسیر آنها را مشکل می سازد.٩-٧ به علاوه کاملا ثابت شده است که رنگ پذیری ۳۴ßE12 به نحوه فیکساسیون با فرمالین و روشهای ایمونوهیستوشیمیایی مانند نحوه بازیابی آنتی ژن بسیار حساس بوده و تغییرات حاصله مانند از دست رفتن رنگ پذیری غدد خوشخیم یا رنگ پذیری قطعه ای آنها گاهی منجر به تشخیص اشتباهی سرطان پروستات در ضایعات خوشخیم می گردد.٢١ لذا بسیاری از پاتولوژیست ها اکراه دارند که یک تشخیص مثبت سرطان را بر پایه یک واکنش منفی ایمونوهیستوشیمی مطرح سازند. در جستجو برای یافتن یک بیومارکر قابل اعتماد و اختصاصی برای سرطان پروستات، AMACR توجه فراوانی را برانگیخته و دورنمای یک بیومارکر بافتی عالی را به نمایش می گذارد. تجزیه و تحلیل آماری دیفرانسیل به دست آمده از نحوه بروز چهار ژن در سرطان پروستات نشاندهنده این است که ژن AMACR که در بافت خوشخیم پروستات بیان نمی شود در سرطان به طور ثابت بروز می یابد.١٢-١٠ Jiang و همکاران١٣ نشان دادند P504S که یک آنتی بادی مونوکلونال برای AMACR است یک مارکر حساس و اختصاصی برای سرطان پروستات بوده و می توان آنرا به روشهای معمول ایمونوهیستوشیمی بر روی برشهای بافتی فیکس شده با فرمالین و پارافین اندود به کار برد. این گروه در تمامی موارد قطعی سرطان پروستات رنگ پذیری قوی گرانولارسیتوپلاسمی PS۵٠۴ دیدند که در ٧۵% آنها صرفنظر از درجه بندی گلیسون وسعت رنگ پذیری به صورت منتشر بود.١٣ این گروه همچنین بروز PS۵٠۴ را در HGPIN و در ١٢% غدد خوشخیم که فقط به صورت موضعی یا ضعیف بود گزارش کردند. Jiang بعدها پی برد که حساسیت PS۵٠۴ برای کشف کانونهای کوچک سرطان در بیوپسی های سوزنی کمتر (٩۴.۵%) بوده و در هیچ یک از ۶٩ غده خوشخیم پروستات دیده نشد.١۶ همچنین روبین ١٢ با آزمایش روی تعداد زیادی نمونه نشان دادند که در سرطان پروستات کپی برداری و پروتئین سازی از روی ژن AMACR افزایش می یابد. آنها با استفاده از یک آنتی بادی پلی کلونال در ۶٨ مورد از ٧٠ نمونه بیوپسی سوزنی پروستات فعالیت شدید AMACR را مشاهده کرده و حساسیت ٩٧% و ویژگی ١٠٠% را برای این روش بیان کردند.١٢ بعدها Zhou و همکاران ١٩ گزارش دادند که بیان AMACR برای پروستات اختصاصی نبوده و در تعدادی از سرطانها شامل کولورکتال، پستان، تخمدان و ملانوما نیز افزایش می یابد.١٩ LUO و همکاران ١١ نیز با استفاده از یک کوکتل آنتی بادی شامل AMACR و P۶٣ مفید بودن AMACR را خاطر نشان کردند. آنها با استفاده از یک معیار بسیار دقیق درجه بندی، رنگ پذیری قوی AMACR را در ٨٨% سرطانهای پروستات نشان دادند.١١ مطالعه آنها همچنین گویای رنگ پذیری اکثریت موارد HGPIN با AMACR بود. آنها توصیه کردند جهت افتراق HGPIN از سرطان پروستات از کوکتل آنتی بادی AMACR و مارکر بازال P۶٣ استفاده شود چرا که در HGPIN رنگ پذیری متغیر و نقطه ای سیتوپلاسمی AMACR در همراهی با رنگ پذیری قوی و یکنواخت هسته سلولهای بازال مشاهده می گردد.١١ طبق مشاهدات ما حساسیت کلی PS۵٠۴ برای کشف سرطان قطعی پروستات ٩٠% بود. دو مورد از هشت سرطان پروستات با سلولهای کف آلود و دو نمونه از ١٢ کانون کوچک سرطانی فاقد رنگ پذیری بودند که در همگی در این موارد منفی بودن مارکرهای سلول بازال بنفع تشخیص سرطان بود. همچنانکه Beach و همکارانش ١۴ در ۴٠% موارد مشاهده کردند بروز PS۵٠۴ در ١٠ مورد از ۴٠ مورد سرطان پروستات ما (٢۵%) به صورت کانونی بود.

این فقط قسمتی از متن مقاله است . جهت دریافت کل متن مقاله ، لطفا آن را خریداری نمایید
word قابل ویرایش - قیمت 12700 تومان در 14 صفحه
127,000 ریال – خرید و دانلود
سایر مقالات موجود در این موضوع
دیدگاه خود را مطرح فرمایید . وظیفه ماست که به سوالات شما پاسخ دهیم

پاسخ دیدگاه شما ایمیل خواهد شد