بخشی از مقاله
پيشگفتار
وجود غلظت خوني معين و ثابت دارو در طول دورة درمان در بسياري از بيماريها ضروي به نظر مي رسد. براي دستيابي به سطح خوني مؤثر يك دارو ،بيمار ناگزير به مصرف دوزهاي مكرر دارو مي باشد و اين مسأله در مورد بيماريهايي كه دورة درماني آنها طولاني و يا مادام العمر مي باشد باعث عدم پذيرش بيمار و سرپيچي وي از مصرف صحيح و به موقع دارو همچنين بروز عوارض جانبي مي شود.
استفاده از اشكال دارويي پيوسته رهش مي تواند كمك قابل توجهي به رفع اين مشكلات نمايد همچنين شكل دارويي پلت آهسته رهش خوراكي قابليت هاي ويژه اي مانند عدم وجود مشكلات پرس شدن ، بكارگيري چند نوع دارو و يا ماده جانبي ديگر در يك دوز دارويي بدون اثرات نامطلوب و فيزيكو شيميايي بر روي يكديگر و ايجاد تقويت اثر دارويي و يا كاهش عوارض جانبي را نيز دارا مي باشد همچنانكه تركيباتي Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck كه شامل ديكلوفناك سديم ، ويتامين B و يا Ger Combaren Ciba Cancer, كه شامل ديكلوفناك سديم و كدئين فسفات هيدرات و يا B-Voltaren , Ger كه شامل ديكلوفناك سديم مشتقات ويتامين B و يا همراه نمودن ديكلوفناك سديم با ميزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بيماراني كه در خطر ابتلاي به اولسراي پپتيك ناشي از NSAIDs مي باشند را مي توان برشمرد.
همچنين كينتيك خروج دارو از معده نيز به دليل اندازه ذره اي قابل پيش بيني تر ، همچنين عوارض جانبي موضعي آن كمتر و نيز آزادسازي دارو كنترل شده تر و مناسبتر مي باشد و خطرات ناشي از آزاد سازي يكباره دارو از دوزدارويي به دليل مناسب نبودن فرمولاسيون و شكست پوشش پليمري نيز كمتر مي باشد (به دليل كوچك بودن واحدهاي تشكيل دهنده پلت در مقايسه با قرص و شكلهاي ديگر دارويي
پيوسته رهش. موضوع اين پايان نامه تهيه و فرمولاسيون پلت هاي آهسته رهش خوراكي ديكلوفناك سديم 100mg پوشش داده شده بوسيله اكريليك رزين ها بالاخص ادوراجيت RSPO و كربومر 934 و به دو روش ديگ سنتي و فلويد بد و بررسي آزادسازي و پايداري فرمولاسيون هاي تهيه شده مي باشد.
ديكلوفناك سديم ، يك داروي ضد درد غير استروئيدي مي باشد كه به نظر مي رسد با مهار سيكلو اكسيژنازها كه در بيوسنتز پروستاگلندين ها نقش دارند اثر خود را اعمال مي نمايد ( پروستاگلندين ها نقش مهمي در ايجاد درد، التهاب و تب دارند).
ديكلوفناك سديم مانند ساير براي گونه هاي مختلف ناراحتي هاي التهابي و دردناك بكار مي رود و مهمترين عارضه جاني آن صدمات گوارشي مي باشد كه شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain مي باشند.
كينتيك اين دارو به اين صورت است كه ديكلوفناك سديم هنگام تجويز محلولهاي خوراكي ،شياف هاي مقعدي و يا آمپول هاي تزريقي عضلاني به سرعت جذب
مي گردد اما جذب آن هنگامي كه به صورت اشكال دارويي پيوسته رهش و يا همراه غذا داده مي شود آهسته تر مي گردد هر چند تقريباً كل دارو در نهايت از دستگاه گوارش جذب گرديده اما به دليل First-Pass Metabolism آن ، تقريباً 50% دارو به گردش سيستميك مي رسد. نيمه عمر پلاسمايي آن يك تا دو ساعت مي باشد. اين دارو در فرم آهسته رهش بيشتر براي كاهش دردهاي مزمن بكار مي رود و براي دردهاي حاد و آنجايي كه نياز به اثرات سريع ضد درد و ضد التهابي داريم مناسب نمي باشد.
با تجويز شكل آهسته رهش اين دارو ، ضمن كاهش عوارض جانبي ،غلظت خوني مناسبي از دارو نيز مي توان ايجاد نمود.
با توجه به مزاياي شكل دارويي پلت آهسته رهش خوراكي همچنين با توجه به امكانات موجود بر آن شديم تا اين شكل دارويي را با توجه به بررسيهاي انجام شده به روشهاي ديگ سنتي (Pan Coating) اسپري دراي و فلويد بد تهيه نماييم.
مراحل كار به طور خلاصه شامل :
1- تهيه هسته اي خنثي
2- آزمايشات ميكرومرتيكس روي هسته اي خنثي و محاسبهdg و
رسم نمودار LOG-PROBABILITY
3-بارگيري داروي ديكلوفناك سديم روي هسته هاي خنثي و تهيه پلت هاي دارويي
4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اكريليك رزين ها
5- بررسي آزادسازي دارو از پلت تهيه شده و مقايسه با استانداردهاي بين المللي مطابق با فارماكوپه
6-بررسي پايداري فرمولاسيون تهيه شده و اصلاح فرمولاسيون ها
7- تهيه عكس هاي ميكروسكوپ الكتروني و تأييد يكنواختي پوشش ها و بارگيري دارو
شرح كارهاي عملي :
ابتدا كريسهالهاي شكراز نظر اندازه ذره اي همچنين پراكندگي اندازه ذره اي بررسي گرديد و نمودارهاي Log-Probability و همچنين مقادير dg و g محاسبه گرديد سپس كريستالهاي با مش بندي مناسب و يكنواختي پراكندگي اندازه ذره اي مناسب ،جدا سازي شد سپس اين كريستالها به روش پن كوتينگ اسپري دراي بوسيله شوگركوتينگ به صورت هسته هاي خنثي تهيه گرديد آنگاه اين هسته هاي خنثي براي آزمايشات ميكرومرتيكس و بررسي هاي اندازه ذره اي و يـكنواختي مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمايـشات ميـكرومرتيكس روي
هسته هاي تهيه شده ، آزمايشات كنترل فيزيكوشيميايي و ميكروبي مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسيون اصلاح گرديد و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بكار رفته و مقادير مجاز آنها مورد تأييد قرار گرفت سپس بارگيري دارو به روش Dusting Powder روي هسته هاي تهيه شده صورت گرفت و مقدار داروي بارگيري شده مطابق با استانداردها محاسبه گرديد و پلت هاي حاوي دارو 100mg ديكلوفناك سديم تهيه شد در مرحله بعد پلت هاي حاوي ديكلوفناك سديم براي آزمايشات ميكرومرتيكس و كنترل فيزيكوشيميايي و ميكروبي مورد بررسي قرار گرفت و پلت هاي تهيه شده از نظر وزن ، سختي، فرسايش ،ميزان ماده موثره و يكنواختي ماده موثره ، ميزان رطوبت و سرعت آزاد سازي و بررسي شدند. لازم به ذكر است بر روي نمونه هاي تجارتي خارجي نيز آزمايشات تعيين مقدار ماده موثره ، تعيين يكنواختي و آزادسازي ماده موثره انجام شد سپس پلت هاي حاوي دارو بوسيله پليمرهاي اكريليك پوشش داده شد . لازم به ذكر است پليمر به دو صورت ماتريكسي (به همراه دارو)، همچنين بعد از بارگيري دارو بصورت مخزني روي پلت هاي بارگيري شده بوسيله ديكلوفناك سديم پوشش داده شد. به عبارت ديگر پلت هاي آهسته رهش ديكلوفناك سديم به دو شكل ماتريكسي و مخزني تهيه گرديد و براي آزمايشات آزادسازي دارو مورد بررسي قرار گرفت.
بعد از بررسي آزادسازي 22 و 24 ساعته ،بهترين درصد پليمر و دارو همچنين بهترين فرمولاسيون ها تعيين گرديده وفرمولاسيون ها اصلاح گرديد.سپس پلتهايي كه از نظر آزادسازي دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند براي بررسي آزمايشات پايداري تسريع شدة سه ماهه مورد بررسي قرار گرفت به اين ترتيب كه هر ماه از نمونه ها آزمايشات آزادسازي 24 ساعته گرفته مي شد و نمودارهاي آزادسازي 24 بوسيله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزيه تحليل و آناليز قرار گرفت بدين ترتيب كه فرمولاسيون هاي مختلف بوسيله آناليز واريانس يك طرفه One Way Anowa مورد بررسي قرار گرفت همچنين تستهاي Descripive و Homogenicity of Variance براي داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسيون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نيز انجام گرفت و در پايان نتايج به صورت جدول تنظيم و تفسير گرديد.
در پايان فرمولاسيون هاي پوشش داده شده بوسيله اودراجيت آر.اس.پي.او. و كربومر 934 با پلاستي سايزرمناسب مورد تأييد قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخيص داده شد. بدليل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پليمرادوراجيت آر.اس.پي.او. (در غلظت هاي مناسب و پلاستي سايزر مناسب) همچنين آزادسازي مناسب دارو از اين پليمر به دو صورت مخزني وماتريكسي،اين پليمربه هردو صورت براي تهيه شكل آهسته رهش ديكلوفناك سديم پيشنهاد مي گردد. همچنين پليمرهاي كربومر 934 به صورت ماتريكسي آزادسازي قابل قبول از خود نشان مي دهد اما پايدار نمودن فرمولاسيون از نظر آزادسازي مشكل به نظر ميرسد.
در پايان پيشنهاد مي گردد (به دليل مناسب بودن نمودارهاي آزادسازي پس از آزمايشات تسريع شده پايداري ) به بكارگيري دو پليمر ادوراجيت آر.اس.پي.او. و. و كربومر 934 به همراه هم براي افزايش طول اثر همچنين مناسب نمودن آزادسازي مناسب مي باشد. و عكس هاي (Scanning Electron Micrograph) يكنواختي و مناسب بودن پوششهاي تهيه شده با اين دو پليمر را مورد تأييد قرار ميدهد.
فصل اول
1-1 ديكلوفناك سديم به عنوان ماده مؤثره
ديكلوفناك سديم از دسته داروهاي ضد التهاب غير استروييدي مي باشد . اين دسته دارويي از گروه داروهاي در حال تكامل هستند كه به دليل اثرات ضد درد و ضد التهاب به طور گسترده مورد استفاده قرار مي گيرند. داروهاي ضد التهاب غير استروييدي داراي ساختمان هاي مختلفي بوده كه مهمترين آنها شامل پروپيونيك اسيدها ،ايندول ها ، فتالات ها ،اوكسيك ها و فنيل استيك اسيدها مي باشد.
2-1 خصوصيات كلي ديكلوفناك سديم (22921)
1-2-1 مشخصات ظاهري
ديكلوفناك سديم از نظر شكل ظاهري داراي كريستالهاي تقريباً سفيد وبي بو ميباشد . پودرآن به ميزان كمي جاذب رطوبت است وزن مولكول آن 318/13 گرم است نقطه ذوب آن 283 تا 285 درجه سلسيوس است حلال كريستاليزاسيون ديكلوفناك سديم آب و ديكلوفناك مخلوطي از اتردوپترول و اتر مي باشد.
2-2-1 ساختمان شيميايي و نام آن
ديكلوفناك سديم داراي ساختمان صفحه بعد مي باشد.
ديكلوفناك سديم يك داروي خنثي (نوترال) و تا حدي قليايي (آلكالين) مي باشد كه در اسيد داراي حلاليت كمي مي باشد ديكلوفناك سديم دارويي با نيمه عمر كوتاه ميباشد. همچنين تحريك دستگاه گوارش با اين دارو گزارش شده است. بنابراين اشكال روده اي و آهسته رهش اين دارو براي جلوگيري از افزايش غلظت اين دارو در معده ضروري به نظر مي رسد.(7)
ديكلوفناك در متانل در محيط قليايي به خوبي حل شده در اتانول محلول است. در اسيدو كلروفرم عملاً حل نمي شود اما در آب محلول مي باشد.
فرمول بسته آن C14H10CL2NO2Na بوده و جرم مولكولي اين تركيب 13/318 مي باشد اين تركيب با نامهاي شيميايي زير شناخته مي شود.
1) 2- [(2,6)- Dichlorophenyl) Amino] benzene acetic Acid
2) [ O-(2,6- Dichloroanilino ) phenyl] acetic acid sodium salt.
3) Sodium [o-[2,6-dichlorophenyl) amino ] phenyl ] acetate
نمودار جذب U.V
در متانول
باز فسفات با پ هاش 2/7 ميزان حلاليت ديكلوفناك سديم و ضريب
3-2-1 حلاليت دارو در روغن (P.C)
ميزان حلاليت دارو در حلالهاي متفاوت در جدول زير نشان داده شده است.
نوع حلال
آب ديونيزه (2/5 (pH =
متانول
استن
استونيتريل
سيكلوهگزان
اسيد كلريدريك (pH= 1/1)
با فر فسفات (pH= 7/2) ميزان حلاليت mg/ml
>9
> 24
6
<1
<1
<1
جدول(1): ميزان حلاليت ديكلوفناك‌سديم درحلال‌هاي مختلف
Pka ديكلوفناك‌سديم در آب 4 ميباشد وضريب حلاليت دارو در (8- اكتانول وآب) حدود 4/13 گزارش شده است.
3-1 فارماكوكينتيك
1-3-1 مكانيسم عمل (13)
اثرضد دردوضد التهاب اين دارو ناشي ازمهار ساخت وآزادسازي پروستاگلندين ها
مي باشد به نظر مي رسد كه پروستاگلندين ها گيرنده هاي درد را نسبت به تحريك هاي مكانيكي يا واسطه هاي شيميايي ديگر حساس مي سازند. اين داروها ساخت پروستاگلندين ها را از طريق محيطي و احتمالاً مركزي مهار مي كنند.
4-1 موارد مصرف (13)
اين دارو در بيماريهاي زير به كار مي رود:
استئوآرتريت : از راه خوراكي مقدار 150-100 ميلي گرم در دوز در مقادير منقسم مصرف ميشود.
اسپونديليت آنكيلوزان: با مقدار 25 ميلي گرم چهار بار در دوز مصرف مي شود به هنگام خواب نيز ممكن است مقدار 25 ميلي گرم ديگر ضروري باشد.
آرتريت روماتوئيد: از راه خوراكي مقدار 200-150 ميليگرم در مقادير منقسم مصرف مي شود.
*بيمارهاي چشمي : قبل جراحي چشم ، در ميوزهاي مقاوم بر ميدرياتيك هاي روتين. در طي آزادسازي پروستاگلندين ها در اثر تروما و ضربه به چشم. همچنين در التهاب هاي چشمي به عنوان جايگزين كورتيكواستروئيدهاي چشمي در التهاب هاي بعد جراحي بكار مي رود. همچنين درادم ماكولار سيستوئيد بكار ميرود.
* تب : به مقدار 5/0 تا 25/0 ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن در كودكان و 50 تا 150 ميلي گرم در بزرگسالان.
* نقرس:
استئوپدوز:
درد: دردهاي دنداني ، دردهاي بعد جراحي كوچك ، دردهاي بعد زايمان و سردردها بسيار مؤثر است.
5-1 * موارد منع مصرف (3و2)
وجود زخم يا خونريزي گوارشي فعال يا مشكوك
بيماران آسمي كه به دنبال مصرف ضد التهابهاي غير استروئيدي دچار علامت آسم ، كهير و يا آبريزش بيني حاد مي شوند.
6-1 عوارض جانبي :(18)
مهمترين عوارض جانبي اين دسته دارويي عوارض گوارشي مي باشد. در جدول (2) عوارض جانبي كليه داروهاي اين گروه آورده شده است.
همچنين روي خون ،الكتروليتها ،چشمها، كليه ها ،كبد و پوست داراي اثرات سوء ميباشد.
مانند ساير داروها ممكن است حساسيت به اين دارو مشاهده شود. در بيماران پورفيري داروي بي خطري نمي باشد.
عوارض جانبي ديكلوفناك عموماً در 6 ماهه اول دورة درماني رخ مي دهد. از جمله عوارض گوارشي آن مي توان به خونريزي ، زخمهاي گوارشي ، پرفوره شدن ديوارة روده اشاره نمود. در 15 درصد بيماران افزايش ترانس آميناز كبدي در پلاسما مشاهده شده است كه البته قابل برگشت مي باشد. در صورت بروز عوارض ناخواسته بايد مصرف دارو متوقف گردد مصرف اين دارو براي كودكان و زنان باردار توصيه نميشود
COMMON NSAID GI ADVERSE REACTIONS(%)
Tolmetin Piroxicam Naproxen Mefenmic Acid Indomethacin Ibuprofen Diclofenac GI
11 3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 Nausea With or
Witout Vominting
3-9 <1 <1 <1 Vomiting
3-9 1-3 <3 5 <3 <3 3-9 Diarrhea
<3 1-3 3-9 <3 <3 3-9 Constipation
3-9 1-3 3-9 <3 <3 3-9 Abdominal Distress Cramp /pain
3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 Dyspepsia
3-9 1-3 <1 <3 1-3 Flatuation
1-3 <1 <1 Anorexia
<1 1-3 <3 <1 Stomatitis
occur , No incedence reported
جدول(2): عوارض جانبي دسته دارويي ضدالتهاب هاي غير استروئيدي
7-1 تداخلات دارويي مهم (12)
تجويز همزمان تك دوز آسپرين به ميزان و در ديكلوفناك سديم (50mg) باعث كاهش در سطح زير منحني ديكلوفناك در پلاسما خواهد شد.
مطالعات بيشتر در موش نشان داده شده است كه غلظت دارويي آزاد در مصرف همزمان با ساليسيلات ها افزايش مي يابد. همچنين گزارش گرديده است كه ميزان قند خون و سطح پلاسمايي تولبوتاميد با مصرف ديكلوفناك تغيير نموده يا بدون ديكلوفناك سديم به موارد تداخل با داروهاي خوراكي ضد انعقاد مانند استوكومارول نشان نداده است.
8-1 فارماكوكنيتيك و متابوليسم (15 و 16 و 17 و 18 و 19)
اين دارو بعد از تجويز خوراكي به طور كامل از مجراي گوارش جذب مي شود . نيمه عمر آن حدود 2 ساعت مي باشد. متوسط سطح پلاسمايي دارو 3-2 ساعت بعد از تجويز خوراكي قرص ( mg 25 و mg 50 آن حدود 5/0 و 1 مي باشد بعد از تجويز خوراكي اين دارو به طور وسيعي در ارگان هاي دفعي (كليه وكبد) و خون پخش مي شود . همچنين ديكلوفناك سديم از داخل غشاهاي سينويال عبور كرده و 24 ساعت بعد از تجويز خوراكي غلظت دارو در مايعات سينويال بالاتر از غلظت معادل آن در خون است . از نظر متابوليسم و فعاليت متابوليسم دارو در بدن مي توان گفت كه تغيير عمده در انسان و ميمون بر روي اين دارو هيدروكسيله شدن مي باشد در حالي كه در سگ و موش تغيير عمده كونژوگه شدن به صورت مستقيم است. در شكل (3-2) متابوليتهاي موجود در بدن انسان نشان داده شده است.
متابوليت
H H OH 1
OH H H 2
OH H OH 3
H OH H 4
جدول (3) :متابوليت هاي ديكلوفناك در بدن انسان
متابوليت (1) ، متابوليت اصلي در بدن انسان مي باشد. همه اين تركيبات داراي فعاليت ضد دردي ميباشند ولي فقط متابوليت (1) داراي اثر ضد تب نيز هست . از نظر كميت متابوليت (1) داراي LD50 برابر ديكلوفناك مي باشد ولي سه متابوليت ديگر داراي سطح سمي بالاتري هستند.
البته جذب شكل آهسته رهش ( با روكش روده اي) آن آهسته تر صورت مي گيرد خصوصاً هنگامي كه با غذا خورد شود هر چند كه شكل خوراكي ديكلوفناك سديم تقريباً كامل جذب مي شود اما در اثر عبور اول كبدي 50% دارو متابوليزه مي شود و 50% دارو به طور دست نخورده به گردش عمومي خون مي رسد.
ديكلوفناك سديم همچنين از طريق پوستها جذب مي شود. در غلظت هاي درماني ديكلوفناك سديم بيش از 99% به پروتئين هاي خون پيوند مي شود. ديكلوفناك سديم در شير ترشح مي شود. دفع آن به صورت گلوكورونيده و سولفات كونژوگه به طور عمده در ادرار (65 درصد ) و همچنين در صفرا (حدود 35درصد ) مي باشد.(13)
9-1 پايداري ديكلوفناك سديم
قرص ديكلوفناك سديم كه توسط پلي مرهايي مانند هيدروكسي پروپيل سلولز پوشيده شده است براي يك هفته در رطوبت 80% و دماي 30 درجه سلسيوس پايدار ميباشد. (14)
همچنين فرمولاسيون شياف آن براي 24 ماه در دماي اتاق پايدار مي باشد.(14)
پايداري ديكلوفناك سديم در مايعات بيولوژيك (سرم) نيز اندازه گيري شده است و نتيجه آن نشان مي دهد كه اين دارو دو هفته به صورت منجمد بدون كوچكترين تخريب پايدار مي باشد.. (14)
براي اولين بار توسط كوبالا و همكاران (15) گزارش شده است كه تركيب زير
1- (2,6 – dichlorophenyl ) – L – indolin-2-one
به عنوان محصول تخريب دارو مي باشد اين تركيب در اثر رطوبت و گرما ايجاد خواهد شد.
10-1 رابطه ساختمان و اثر (16)
لطفاً به رفرانس 16 مراجعه شود.
11-1 اشكال دارويي
تزريقي :75 ميلي گرم در 3 ميلي ليتر
شياف: 100 ميلي گرمي
قرص پوشش دار: 25 ميلي گرمي
قرص آهسته رهش : 75 ميلي گرمي و 100 ميلي گرمي
كپسول آهسته رهش : 75 ميلي گرمي و 100 ميلي گرمي
ژل موضعي ديكلوفناك (1%) و قطره چشمي (ديكلوفناك 1/0%) همچنين ديكلوفناك سديم در تركيب با داروهاي ديگر مانند ميزوپروستول و سوكرالفيت به صورت تجارتي در دسترس مي باشد.
ديكلوفناك سديم به نسبت وزن آن از آسپرين ،ايبوپروفين ، ناپروكسن و فنيل بوتازون داراي پتانسي بيشتري مي باشد و نسبت به پيروكسيكام از پتانسي كمتر و به نسبت ايندومتاسين پتانسي مشابه دارد. ديكلوفناك در دوز درماني معمولاً تأثير ضعيفي روي زمان خونريزي در انسان دارد.
ديكلوفناك يك مهار كنندة قوي سيكلواكسيژناژ در مطالعات درون و برون تني ميباشد همچنين باعث كاهش سنتز پروستاگلندين ها ، پروستاسايكلين ها (ترومباكسان ميشود)
بعلاوه به نظر مي رسد كه اين دارو غلظت درون سلولي آراشيدونات آزاد در لكوسيتها را كاهش مي دهد.(17 و 16) .
بعد از يك دوز تكي 50 ميلي گرمي ، پيك غلظت پلاسمايي ديكلوفناك 7/0 تا 5/1 ميلي گرم در ليتر مي باشد بعد از اينكه دوز تك واحدي 100 ميلي گرم (ديكلوفناك آهسته رهش غلظت حدود 1/0 ميلي گرم در ليتر مي باشد اين دارو و متابوليت هاي آن كاملاً از جفت عبور مي نمايند و ممكن است كمي در شير ترشح شوند. متابوليت اصلي آن در انسان 4- هيدروكسي ديكلوفناك مي باشد كه داراي فعاليت ضد التهابي است.
نيمه عمر دفع آن پس از مصرف يك دوز ماركه شده در حدود 30 ساعت است.
عواملي چون سن ،نقص كار كليه و كبد تأثير مهمي بر روي غلظت پلاسماي ديكلوفناك نداشته اگر چه غلظت متابوليت هاي آن ممكن است كه بوسيلة نارسايي شديد كليه افزايش يابد.
دوز مصرفي دوزانه ديكلوفناك دوزانه 75 تا 150 ميلي گرم در مصرف خوراكي يا ركتال مي باشد.
12-1 روشهاي شناسايي ديكلوفناك (19 و 20)
1- تست هاي رنگي
2- اچ.پي ال.سي (H.P.L.C)
3- آي.آر (I.R)
4- يو.وي (U.V)
طيف استاندارد دارو در منابع موجود است. ماكزيمم جذب آن در يو.وي 275 نانومتر مي باشد. با توجه به اينكه رديابي دستگاه يو.وي جهت بررسي چگونگي آزاد سازي دارو از پلتهاي تهيه شده در محدودة قابل قبول قرار داشت ، از اين دستگاه جهت اندازه گيري ميزان داروي آزاد شده از نمونه اي ساخته شده استفاده شد.
13-1 منحني جذب ديكلوفناك سديم
اندازه گيري ميزان جذب غلظت هاي مشخص شده داروي ديكلوفناك سديم كه توسط دستگاه يو.وي 160 شيماتزو در طول موج 275 نانومتر به عمل آمده است.
كاليبراسيون
جذب غلظت شماره
0 0 1
027/0 4/0 2
149/0 5 3
0287/0 10 4
449/0 15 4
582/0 20 6
842/0 30 7
275 نانومتر – 13/1 جذب
تهيه منحني استاندارد ديكلوفناك سديم در آب
جهت تهيه منحني استاندارد ابتدا محلول ذخيره اي با غلظت 95/7 ميلي گرم ديكلوفناك سديم در 100 ميلي ليتر آب تهيه شده سپس از اين محلول ذخيره غلظتهاي 794/0 و 59/1 و 18/3 و 77/4 و 36/6 و 95/7 ميلي گرم در 100 ميلي ليتر تهيه شد.
در مرحله بعد ميزان جذب اين غلظت ها در طول موج 275 نانومتر و با استفاده از دستگاه اسپكتروفتومتر يو.وي .ويز تعيين شد و نهايتاً منحني غلظت در برابر ميزان جذب رسم گرديد اين عمل سه بار تكرار شد و ميانيگين بدست آمده از سه آزمايش ، تعيين و به عنوان منحني استاندارد در نظر گرفته شد.
تهيه منحني استاندارد ديكلوفناك سديم در محيط بافر فسفات
جهت بررسي مقدار آزادسازي دارو از ذرات ، ابتدا بايد يك منحني استاندارد تهيه نمود كه با استناد به آن بتوان ، ميزان آزادسازي دارو را اندازه گيري كرد.
جهت تهيه منحني استاندارد ابتدا مقدار 794/0 ميلي گرم از پودر ديكلوفناك سديم در 100 ميلي ليتر از محيط بافر فسفات با پ هاش 8/6 حل شد و به عنوان محلول ذخيره مورد استفاده قرار گرفت.
سپس از اين محلول ذخيره ، غلظتهاي 0794/0 و 1588/0 و 3176/0 و 4764/0 و 6352/0 و 794/0 ميلي گرم در 100 ميلي ليتر از محيط بافر فسفات تهيه شد.
در مرحله بعد ميزان جذب نمونه ها در طول موج 276 نانومتر تعيين گرديد و نهايتاً منحني غلظت دارو در برابر جذب رسم شد اين آزمايش سه بار تكرار شد و ميانگين به دست آمده از سه بار آزمايش رسم و به عنوان منحني استاندارد در نظر گرفته شد.
ميزان جذب غلظتهاي مختلف دارو در محيط آب در طول موج 275 نانومتر.
ميزان جذب غلظتهاي مختلف دارو در محيط فسفات بافر
همچنين ميزان جذب غلظتهاي مختلف دارو در محيط اسيدي بررسي شد.
14-1 كپسولهاي حاوي پلت هاي آهسته رهش ديكلوفناك سديم
كپسولهاي حاوي پلت هاي آهسته رهش ديكلوفناك سديم نبايد كمتر از 90% و بيشتر از 110% مقدار روي بر چسب تعيين شده حاوي ديكلوفناك باشد.
1-14-1 شرايط نگهداري و بسته بندي
در ظروف كاملاً در بسته و دور از نور نگهداري شود . در دماي بين 15 تا 25 در سلسيوس
2-14-1 آزادسازي دارو : براساس شرايط توضيع داده شده بايد در هر مرحله و ساعت آزادسازي داراي حداقل ها و حداكثر هايي باشد. روش كار A فارماكوپه آمريكا(724) مي باشد.
1-2-14-1 مرحلة‌اسيدي
محيط : 1/0 نرمال اسيد كلريدريك ؛ 900 ميلي ليتر
ابزار كار : زنبيل چرخان ؛ با دور 50 بار در دقيقه
روش كار :بعد از 2 ساعت پلتها را از وسهاي حاوي اسيد خارج نموده و براي مرحله بافر نگهداري نماييد . به اين طريق كه 20 ميلي ليتر سود 5 نرمال به هر وسل حاوي اسيد كلريدريك 1/0 نرمال اضافه نماييد و براي 5 دقيقه روي همزن قرار دهيد و در دستگاه يو.وي در طول 276 نانومتر محلول صاف شده حاصل از آن را بخوانيد محلول استاندارد را براي خوانـدن چنين تهيه مي نماييم:
68 ميلي گرم از ديكلوفناك سديم فارماكوپه آمريكا را دقيقاً وزن كرده و به يك بالون 100 ميلي ليتر اضافه نموده و 10 ميلي ليتر سود 1/0 نرمال به آن مي افزاييم سپس با آب رقيق نموده و به حجم مي رسانيم و كاملاً به هم مي زنيم. سپس دو ميلي ليتر از اين محلول را به يك بالون 100 ميلي ليتر ديگر منتقل نموده و با مخلوط كلريدريك اسيد 1/0 نرمال و سود 5 نرمال آنرا رقيق مي نماييم و به حجم مي رسانيم و كاملاً به هم
مي زنيم اين محلول استاندارد شامل تقريباً 6/13 ميلي گرم ديكلوفناك آر.اس . فارماكوپه آمريكا در هر ميلي ليتر مي باشد.
2-2-14-1 محيط بافر : فسفات پ هاش 8/6 ؛ و 900 ميلي ليتر ابزار : زنبيل چرخان با دور 50 بار در دقيقه .
بافر فسفات با پ هاش 8/6: 76 گرم از فسفات سديم تري بازيك را در 1000 ميلي ليتر آب حل نموده ،250 ميلي ليتر از اين محلول را با 750 ميلي ليتر از هيدروكلريك اسيد مخلوط مي نماييم و در صورت لزوم با هيدروكلريك اسيد 2 نرمال يا سديم هيدروكسيد 2 نرمال به پ هاش 8/6 مي رسانيم:
روش كار : بعد از 45 دقيقه مقدار ديكلوفناك سديم حاصل از انحلال در مرحله باز 8/6 را در طول موج 276 نانومتر اندازه گيري مي كنيم در اين مرحله لازم است كه محلول بافر حاوي ديكلوفناك سديم صاف شود همچنين محلول استاندارد براي يو.وي نيز به اين طريق حاصل مي گردد.
فصل دوم
1-2 مقدمه
1-1-2 تاريخچه ساخت پلت
هر چند از اواخر قرن بيستم تلاشهاي زيادي جهت ساخت پلت صورت گرفت تنها در سال 1950 موفق به ساخت چنين ذراتي شدند كه البته كيفيت آنها چه از نظر شكل ظاهري و چه از نظر آزادسازي دارو قابل مقايسه با پلتهاي امروزي نبود.
در سال 1949 يك محقق داروساز در كارخانه اسميت كلاين و فرنچ (SKF) دانه شكري براي تهيه پلت به عنوان پايه اوليه استفاده كرد.
هر چند در گذشته در صنعت ساخت شيريني چنين ذراتي ريز و كوچك كه شبيه پلت بودند ساخته مي شد اما در صنعت داروسازي طرز تهيه چنين ذراتي شناخته شده نبود تا اينكه در يكي از مجلات شيريني پزي به طرز ساخت چنين ذراتي اشاره شد و جزييات ساخت پلت توضيح داده شد.
فرآيند ساخت پايه هاي اوليه شكري با اين روش چندين روز به طول مي انجاميد و براي تكميل ذرات پلت با اين روش روزها وقت لازم بود . اين هسته هاي اوليه شكري و يا به عبارتي ،خنثي و بي ضرر بودند و پايه اي براي شروع فرآيند پلت سازي به شمار رفتند.
در سال 1964 روش ديگري براي تهيه پلت بوسيلة SKF به عنوان انحصاري مطرح شد كه با اين روش پلتهايي با اندازه بين 0.25-2mm تهيه شد در هميـن زمـان در ژاپن دستگاه مارومرايزر وارد بازار شد. اين ماشين جديد خيلي سريع وارد بازار دارويي و صنعت داروسازي ژاپن شد و در زمان كوتاهي تعداد زيادي ذرات پلت با اندازه اي مناسب توليد مي كرد. اين دستگاه شامل اكسترودر واسفرونايزر بود كه اكسترودر مخلوط مواد موثره و مواد جانبي مرطوب را به واحدهاي سيلندر مانند (مثل رشته هاي ماكاروني) تبديل مي كرد و سپس دستگاه اسفرونايزر اين سيلندرها را به ذرات كوچك ،بريده و گرد مي گردد.
به هر حال امروزه با پيشرفت تكنولوژي و ساخت دستگاههاي اختصاصي جهت تهيه پلت، اين شكل دارويي جاي خود را به خوبي در صنعت داروسازي باز نموده و امروزه فرآورده هاي متعددي به شكل پلت در بازار دارويي سراسر دنيا وجود دارد و روش هاي متعددي براي تهيه پلت ابداع شده است كه شماي كلي از آن در صفحه بعد آورده شده است.
شماي كلي فرآيند پلتايزيشن
Pelletization
پلتايزيشن عبارتست از فرآيند آگلومراسيون كه پودرها يا گرانولهاي داروها واكسپيانها را به واحدهاي گرد يا نيمه گرد كوچك و Free-Flowing تبديل مي نمايد كه پلت ناميده مي شود.
اندازه پلتها بصورت كلي بين 0.5-1.5mm مي باشد هر چند كه اندازه هاي ديگر نيز ميتواند ساخته شود كه بستگي به تكنولوژي مورد استفاده تغيير مي كند.
بيشترين و مهمترين فرآيندهاي مورد استفاده در صنعت داروسازي براي تهيه پلت عبارتند از اكستروژن اسفرونايزيشن ، محلول و سوسپانسيون ،روكش دادن پودري . همچنين روشهايي مانند گلوبولاسيون ،كروي نمودن و تراكم نيز موجود مي باشد.
در اين پايان نامه از روش Balling ، روكش دادن پودر و افشانه نمودن استفاده شده است كه مزايا و معايب هر روش مورد بحث قرار گرفته است.
Balling عبارت است از فرآيند پلت سازي كه در آن ذرات و پودرها بوسيلة اضافه نمودن مقداري مايع در دستگاههاي در حال گردش مداوم تبديل به ذرات گرد يا نيمه گرد مي شوند پن ها ، ديسكها ،درامها يا ميكسرها ممكن است براي ساخت پلت ها به روش «balling» مورد استفاده قرار گيرند.
2-2 كليات
1-2-2 تعريف بعضي اصطلاحات
1-1-2-2 پلت (Pellet)
در كتاب مبادي فرمولاسيون اشكال دارويي پيوسته رهش خوراكي تأليف دكتر رفيعي تهراني در مورد پلت چنين آورده شده است.
پلت ها گلوله هاي ريز منظم و نسبتاً يكنواختي هستند كه به روش هاي گوناگوني و با فرآيندهاي مشخص ،از مواد اوليه دارويي ،تهيه مي گردند . پلتايزيشن ، فرآيندي است كه در آن گردهاي نرم ،گرانول هاي توده اي دارويي و مواد كناري ،بصورت گلوله هاي گرد و يا نيمه گرد روان بنام پلت درآيند. پلت براساس فرآيند توليد بكار رفته ،اندازه اي بين 5/0 تا 5/1 ميليمتر دارد.
مزاياي تهيه پلت شامل ، نرمش و انعطاف پذيري در شيوه ها و فرآيندهاي توليد و بهبود سلامت و كارايي مواد مؤثره دارويي مي باشد. هنگاميكه پلت ها بصورت سوسپانسيون، كپسول و يا قرص هاي بازشونده از راه خوراكي تجويز مي شوند، مزاياي قابل توجهي نسبت به اشكال تك واحدي ،نشان مي دهد. زيرا ، پلت ها به راحتي در شيره هاي گوارشي پراكنده شده و يكنواختي بهتري را از نظر جذب نشان داده و تغييرات غلظت پلاسمايي كمتري را نيز بروز مي دهد. پلت هايي كه از روكش دادن ذرات دارويي تهيه مي شود با افزايش وزن و اندازه ، زمان طولاني تري را روده باقي مانده (كاهش زمان انتقال روده اي ) ،بهمين دليل امكان آزادسازي دارو در مدتي طولاني تر ،بوجود مي آيد.
1-1-1-2-2 مكانيسم تشكيل پلت
يكي از مهمترين خصوصيات پلت ها قدرت مقاومت آنها در مقابل نيروهاي مكانيكي وارده در فرآيند توليد و يا روكش دادن است. اين موضوع هنگام روكش دادن به روش فلويد بد تكتنيك كه در آن ذرات به يكديگر و جدار اتاقك دستگاه برخورد مينمايد از اهميت بيشتري برخوردار است.
استحكام پلت ها به نيروهاي فيزيكي متصل كننده به يكديگر وابسته بوده و اين نيروها را مي توان به پنج بخش اصلي تقسيم نمود.
الف : كشش بين ذرات جامد
ب : نيروهاي بين سطحي و فشار منفي لوله اي مويين
ج : نيروهاي چسبنده در پل هاي متصل كننده
د : پل هاي جامد:
1- بلورين شدن مواد حل شده
2- چسباننده هاي سخت شونده
3- ذوب شدن
4- پيوستگي مكانيكي
كه توضيح اين مطالب از حوصله اين پايان نامه خارج است براي اطلاعات بيشتر در اين موارد به رفرانس 3 مراجعه فرماييد.
2-1-1-2-2 ساختمان پلت
پلت از بخش هاي زير تشكيل شده است.
1- هسته اوليه : كه خود ممكن است از گرد كردن كريستالهاي شكر (عمدتاً) و يا مواد بي ضرر ديگر تشكيل شده باشد و يا اينكه با توجه به روش ساخت از ماده مؤثره به همراه چسابنده و پليمر تشكيل شده باشد.
2- بخش دارويي : كه عمدتاً از ماده مؤثره به همراه مواد جانبي لازم جهت بار گيري دارو روي هسته هاي اوليه تشكيل شده اين بخش عمدتاً از دارو، بايندر همراه پليمر و يا بدون پليمر تشكيل شده است.
3- پوشش خارجي پلت : كه مي تواند پليمر و پلاستي سايزر به همراه مواد رنگي را شامل شود.
3-1-1-2-2- انواع پلت
انواع پلت از نظر شكل ظاهري روش ساخت و آزادسازي دارو.
با توجه به روش ساخت پلت ، پلتها داراي خصوصيات ظاهري و عملكرد متفاوتي هستند مثلاً پلتهايي كه در ساختمان آنها هيچگونه مادة پليمري جهت آهسته رهش كردن بكار نرفته است و يا پلتهايي كه به روش اكستروژن اسفرونايزيشن تهيه شده از نظر ظاهري با پلتهايي كه به روش اسپري دراي تهيه شده متفاوت است همچنين پلتهاي ماتريكسي ، پلتهاي مخزني از لحاظ عملكرد متفاوت مي باشند. همچنين پلتها از نظر اندازه ذره اي نيز با يكدگير متفاوتند ولي به طور كلي پلتها را به دو دسته آهسته رهش و غير آهسته رهش و يا ماتريكسي و مخزني و همچنين پلتهاي داراي هسته اوليه و فاقد هسته اوليه تقسيم بندي مي كنند.
2-1-2-2 اصطلاحات
1-2-1-2-2 اصطلاحات بكار رفته براي پلتهاي آهسته رهش
اصطلاحات زيادي در بنام مختلف در اين زمينه بكار رفته است كه به توضيح چند مورد آن اشاره مي شود:
پلت آهسته رهش
پلت هاي رتارد
پلت هاي سوستين ريليز
اسپانسول
Controlled – release Pellets
Repeat action
Delayed release
Prolonged action
Long Acting (for example: Brem Inderal L.A)
Bead lets
Spheroids
Coated non – pareils
Coated beads
Coated Seeds
Granules pills
Sustained-Release : قديمي ترين و جامع ترين تعريف (تأكيد مي شود قديمي) براي اين گروه از فرآورده ها است. كه بيانگر آزادسازي دارو در يك محدودة زماني مشخص و با يك سرعت ثابت از پيش تعيين شده است. در اين مدت غلظت خوني معين و ثابتي از دارو در بدن ايجاد مي شود. معمولاً در ابتدا بايد مقداري معين از دارو آزاد شود تا غلظت خوني مورد نظر ايجاد گردد.
لغت S.R يا پيوسته رهش اصطلاح كلي براي آن دسته از خوراكي است كه زمان غلظت دارو را در بدن با آزادسازي تدريجي آن تنظيم مي نمايند.
تاكنون نزديك به 32 اسم و اصطلاح بكار برده شده كه معنايي نزديك و يا منطبق بر تعريف پيوسته رهش داشته است اخيراً لغت C.R يا رهش كنترل شده به ميزان وسيعي به كار مي رود كه با پيوسته رهش متفاوت مي باشد زيرا در C.R ،سيستم آزادسازي و سرعت آن بوسيلة خود سيستم كنترل مي گردد و نه عوامل خارجي نظير پ هاش ،آنزيم ها ،يون ها و يا حركت و غيره.
بنابراين ، اين موضوع مطرح مي شود كه سيستم C.R از تكرارپذيري ،قابليت پيش بيني و برنامه ريزي بيشتري برخوردار است.
Repeat action (با اثر تكراري) : حالتي است كه دو يا چند دوز دارو در يك شكل دارويي قرار مي گيرند تا در فاصله معين و به ترتيب آزاد شوند. فواصل زماني كه دارو آزاد مي شود مطابق با فاصله دو دوز تكراري در اشكال دارويي عادي مي باشد. در نتيجه غلظت خوني ثابتي از دارو در خون ايجاد ميشود.
USP/NF XXII كليه داروهاي غير سنتي را بصورت آهسته رهش مطرح كرده است و آنها را بصورت اشكال تأثيري و پيوسته رهش تقسيم بندي كرده است.
داروهاي تأخيري ، آن دسته اي است كه مواد موثره خود را بلافاصله پس از مصرف آزاد نمي نمايند. مانند :قرص هاي انتريك و يا روده اي . در مقابل داروهاي پيوسته رهش آن دسته است كه ميزان دوزي حداقل دوبرابر دوز عادي را در اختيار بيمار قرار دهد. با وجود اختلاف در اصطلاحات بكار رفته لغت پيوسته رهش (S.R) از ديگر اصطلاحات بيشتر به كار مي رود اما Extended Release منطقي تر و بهتر به نظر مي رسد. اصطلاحات مشابهي نيز به شرح زير:
Long Acting , Long time Release, Extended Action, Time Release در جهان داروسازي و پزشكي به كار مي رود.
Repeat- action : كه يك دوز درماني را ابتدا آزاد كرده و پس از فاصله اي معين دوز بعدي آزاد مي شود اين فاصله معمولاً مطابق فاصله بين دو دوز تكراري در قرص هاي معمولي است.
Prolonged-action : فرآورده هايي اند كه بطور آهسته آزاد شده و طول اثر آنها بيشتر از داروي معمولي بوده و تفاوت چنداني با پيوسته رهش ) E.R و S.R ) نداشته ، فقط در سيستم پيوسته رهش دوز اوليه لازم بوده حال آنكه در اينجا وجود دارد دوز اوليه ضروري نيست. يعني ماده موثره دارويي آهسته آزاد شده ، طول اثر آن بيشتر از داروي معمولي است و نيازي به دوز اوليه نمي باشد.
اما آنچه معتبرتر از همه مي باشد و در USP نيز بكار رفته است Pellet و براي پيوسته رهش اصطلاح Extended – Release كه بسيار مناسب ميباشد بكار رفته است.
2-2-1-2-2 اصطلاحات بكار رفته براي هسته هاي خنثي
non-Pareil Seeds
non-pareils
NU-Core
NU-Pereil
NPS
Spherical seeds
Candy Seeds
Cearse Crystal
Spherical Particles
Starter Seeds
اما آنچه معتبرتر از همه مي باشد و در USP نيز بكار رفته است Sugar Sphere ميباشد.
3-1-2-2 هسته هاي خنثي
1-3-1-2-2 تعريف هسته خنثي يا (NON-PAREIL SEEDS)
(Sugar sphere, NF)
هسته هاي خنثي ذرات گرد و يا نيمگرد با طراحي ويژه و يكنواختي ويژه اي ميباشند كه دراندازه هاي مختلف بصورت تجارتي عرضه ميشوند هسته هاي خنثي سفيد ،بصورت گرانولهاي يكنواختي مي باشند كه تقريباً خنثي بدون بو و بدون مزه ميباشند كه در اندازه هاي استاندارد از نظرذره اي موجود ميباشند. (U.S Standard)
Non-Pareil Seeds are available in the following U.S Standard sieve sizes : (4)
14-18 Screen (1000-1400 )
16-18 Screen (1000-1180 )
16-20 Screen (850- 1180 )
18-20 Screen (850-1000 )
20-25 Screen (710-850 )
25-30 Screen (600-710 )
30-35 Screen (500-600 )
35-40 Screen (425-500 )
40-60 Screen (250-425 )
2-3-1-2-2 موارد كاربرد هسته هاي خنثي:
به عنوان هسته اوليه در تهيه پلتها كه دارو و يا مواد ديگر روي آنها بارگيري ميشود همچنين امروزه هسته هاي خنثي فاقد قند نيز توليد مي شود كه توضيح آن از حوصله اين بحث خارج مي باشد.
3-3-1-2-2 مونوگراف ويژه هسته هاي خنثي در فارماكوپه آمريكا مونوگراف Sugar Sphere در USP , NF مي باشد.
1-تشخيص قسمت غير قابل انحلال N.P.S با محلول يد رنگ آبي تا بنفش قرمز ايجاد مي كند.
چرخش ويژه (Specific rotation) :
(Loss on Drying) بيشتر از 4% نباشد.
شكر (Sucrose) 62.5-91.5% نباشد.
Residue on ignition: بيشتر از 0.25% نباشد.
اندازه ذره اي (by-RO-Tap) بيشتر از 90 درصد ذرات بايد اندازه اي مطابق با اندازه ذكر شده روي برچسب كارخانه داشته باشد.
فلزات سنگين بيشتر از ppm5 نباشد.
ويژگيهاي ميكروبي
مقدار مجاز ميكروبهاي هوازي : بيشتر از نباشد.
اشر شياكلي : نبايد وجود داشته باشد.
سالمونلا: نبايد وجود داشته باشد.
استافيلوكوكوس اورئوس : نبايد وجود داشته باشد.
سودومونا آئروژينوزا: نبايد وجود داشته باشد.
شرايط نگهداري : دور از رطوبت در ظروف كاملاً در بسته نگهداري شود همچنين دما نبايد بيشتر از باشد همچنين رطوبت نبايد بيشتر از 60%RH باشد در اين شرايط تا سه سال از تاريخ توليد مصرف دارد.
3-2 اصول كلي ساخت داروهاي پيوسته رهش
1-3-2 جلوگيري از آزاد شدن سريع دارو
2-3-2 جلوگيري از سرعت دفع دارو
2-3-2 : بهره وري از اصول فارماكوكنيتيك در طراحي فرمولاسيون هاي آهسته رهش با پيوسته رهش (3)
فعاليت فارماكولوژيك دارو در داخل بدن ، به مقدار خوراك مطلق بستگي زيادي نداشته،ليكن به غلظت دارو درپلاسما و يا ساير بخشهاي حياتي بستگي كامل دارد.
هدف مورد نظر ، داشتن غلظت درماني و ايمن داروها است كه به منظور دستيابي به چنين هدفي براي بيمار ، مسلماً رژيم معادل يك خوراك در 24 ساعت از تأثير بيشتر برخوردار است، اين هدف براي بسياري از داروها بخصوص آنهائيكه نيمه عمر دفع كوتاه داشته و شاخص درماني باريكي دارند،به سختي قابل دسترسي است. براي رفع اين مشكل، بهره وري از داروهاي با نيمه عمر طولانيتر ميتواند راهگشا باشد، كه اين ، به معناي دستيابي و شناخت و تهيه داروهاي جديدي است كه از خواص مورد
نظر بـرخوردار بـاشند كه امـري وقت گير و از نظر اقتصادي گران قيمت ، محسـوب
ميگردد.روش ديگر ، تهيه داروهاي آهسته يا پيوسته رهش با بهره وري از داروهاي با نيمه عمر كوتاه ،و ايمن ،مي باشد. در اينصورت ،در دو دارو در بدن و تكرار آن كاهش مي يابد . گرچه داروهاي آهسته و يا پيوسته رهش را مي توان از راه خوراكي ، پوستي ، داخل چشمي ، داخل بيني ،و مقعدي مصرف كرد ليكن ، راه خوراكي تا اين زمان بهترين و مطمئن ترين راه محسوب مي گردد. تهيه فرمولاسيون هاي آهسته و يا پيوسته رهش نه فقط براي داروهاي جديد بلكه براي داروهاي قديمي كه با اثر فوري تهيه شده نيز مي تواند بكار رود.
در صورتيكه داروي جديد بصورت آهسته و يا پيوسته رهش كه نياز به تجويز يك و يا دو خوراك در دوز دارد ، تهيه گردد اين امر بشكل بارزي سبب آسايش بيمار شده و از نظر بازاريابي نيز مزاياي بيشتري نسبت به داروهاي معمولي هم دسته خود كه بصورت سنتي و چند خوراك در دوز مصرف مي شود، خواهد داشت. بهره وري از داده هاي فارماكوكنيتيك بعنوان وسيله اي جهت گسترش تهيه داروهاي آهسته رهش و يا پيوسته رهش توسط بسياري از دانش پژوهان ، مطرح شده است.
فرمولاسيون مطلوب آهسته و يا پيوسته رهش نوعي است كه دارو را با سرعت و غلظتي ثابت آزاد نموده و اين حالت خود را در طول زمان مصرف مقدار خوراك بكار رفته ، حفظ نمايد.
اندازه خوراك دارو نيز بايد بشكلي باشد كه ميزان مناسبي از دارو در لوله گوارش تا مصرف خوراك بعدي جذب گردد. در عمل ، شكل دارويي آهسته و يا پيوسته رهش اثري طولاني و سرعت جذب يكنواختي را نشان مي دهد و پس از هضم نيز غلظت پلاسمايي طولاني را بروز خواهد داد. هر گاه فرمولاسيون پيوسته يا آهسته رهش جانشين دارو به شكل سنتي آن گردد، بايد اثرات درماني و همبستگي بيولوژيكي معادل با داروي با اثر فوري از خود بروز دهد. بنابراين ، از نظر فارماكوكينتيكي دو راه كلاسيك جهت طراحي فرمولاسيون مناسب براي ايجاد غلظت درماني موردنظر وجود دارد.
1 - انتخاب دارويي كه به علت داشتن نيمه عمر طولاني ، بمدت طولاني در بدن باقي مي ماند(مانند وارفارين و فنوباربيتال)
2- استفاده از داروهايي كه نيمه عمر آن كوتاهتر از شش تا هشت ساعت بوده و در اينصورت ،نياز به تغيير در فرمولاسيون دارو در جهت آهسته نمودن فرآيند آزادسازي آن وجود خواهد داشت. اين امر ، كاهش تغييرات غلظت در فواصل مصرف خوراكها مختلف بخصوص در حالت ثابت را ، سبب مي گردد و بدين ترتيب ، وابستگي استفاده از داروهاي با نيمه عمر زياد كاهش مي يابد.
بطور تئوري چنين روشي ،براي فرمولاسيون داروهاي قوي ، با نيمه عمر كوتاه، و شاخص درماني باريك بسيار مناسب مي باشد. از جمله اين داروها مي توان از پروكائين آميد (داروي ضد آرتيمي) نام برده كه بمنظور دستيابي به اثرات مناسب درماني ،هر سه يا چهار ساعت يك بار بايد،مصرف گردد. همچنين تئوفيلين كه بعنوان گشاده كنندة برنش ها مصرف مي شود نيز با شكل آهسته رهش كاهش سميت و راحتي بيمار را بدنبال خواهد داشت بنا براين هدف از تهيه شكل آهسته رهش و يا پيوسته رهش ، بهبودي درمان با حفظ غلظت پلاسمايي بوسيله كاهش نسبت در حالت ثابت (Steady – State) ميباشد بديهي است يك چنين هدفي هنگامي امكان پذير است كه سرعت آزاد شدن ماده موثره از يك فرآورده دارويي از فرآيند درجه صفر (Zero-order) و يا درجه يك آهسته بنحوي پيروي نمايد كه سرعت جذب ، آهسته تر باشد. Flip-flop Kinetic
4-3-2 عوامل دروني موثر بر كارآيي فرمولاسيون هاي پيوسته رهش
1- فيزيولوژيك
2- جذب طولاني دارو
3- تغييرپذيري تخليه و حركات معدي – روده اي
4- جريان خون و پ هاش معدي – روده اي
5- اثر تغذيه بر روي انحلال دارو و زمان عبور ، و بنابراين جذب دارو
فارماكوكينتيك – بيوشيميايي
اثر پ هاش معده و روده بر روي سرعت آزادسازي دارو يا انحلال آن از يك فرمولاسيون دارويي كه ممكن است سبب تخليه فوري دارو در بدن ،گردد.
اثر عبور اول از كبد كه براساس سرعت ميزان ورودي دارو، فارماكوكينتيك غير خطي را ايجاد مي كند.
دگرگوني در پ هاش ادرار ،كه بر دفع داروها ،اثر مي نمايد.
اثر افزايش و يا كاهش فعاليت آنزيم براساس تجويز شكل چند خوراكي دارو.
پايداري دارو در محيط لوله گوارش در طول زمان جذب طولاني آن.
اندازه شكل دارويي و ميزان غذاي مصرف شده ، در مدت زمان عبور دارو در داخل لوله گوارش ، اثر مي نمايد.
فارماكولوژي
تغييرات در اثر دارو براساس مصرف شكل غير خوراكي آن
حساسيت ،مقاومت
تغيير نمودارهاي متابوليك . در صورت وجود متابوليت هاي فعال.
مهمترين محدوديت جذي مصرف خوراكي اشكال دارويي پيوسته رهش محدوديت زماني توقف دارو. در روده كوچك است. البته بطور معمول زمان (9 تا 12 ساعت براي جذب داخل روده اي براي يك داروي روتارد (آهسته رهش) به كار ميرود. ليكن از زمانهاي طولاني تري مانند يك خوراك در 24 ساعت نيز استفاده مي شود. با توجه به اينكه پر اهميت ترين مسأله در تهيه يك شكل روتارد، فراهمي زيستي آن است، ارزش بيولوژيكي يك داروي روتارد بايد حداقل به ميزان 80% شكل معمولي بوده و تغييرات نسبت نيز بايد زياد باشد.
5-3-2 مسايل فارماكوكينتيكي
نسبت در حالت ثابت به فاصله دوزها و نيمه عمر نهايي دارو بستگي دارد. اين مسايل براي داروهايي كه غلظت آنها بصورت مونواكسپونانسيل كاهش يافته و يا دارويي كه در بافت هاي ديگر زياد توزيع نمي شود ،صدق مي نمايد. براي داروهايي كه فاز توزيع متعدد دارد، و دارو به ميزان زيادي در بافت ها پخش مي شود، غلظت پلاسمايي در مراحل نهايي بسيار پايين تر از غلظت در فاز انتشار ابتدايي ،خواهد بود. بهره وري از نيمه عمر نهايي Terminal t ½) ) به عنوان راهنمـايي براي دوزهاي چندتايي سبب افزايش مي شود . بنابراين براي داروهايي كه شاخص درماني آنـها باريك بوده و يا بصورت مالتي اكسپونانسيل از پـلاسما
خارج مي گردد، شناخت نيمه عمر يك مرحله بخصوص از لگاريتم منحني غلظت زمان به عنوان روشي جهت محاسبه چند دوزي ضروري به نظر مي رسد. به هر حال مسايل فارماكوكينتيكي بسيار وسيع و پيچيده مي باشد و در اين بحث نمي گنجد و ما به همين مختصر در اينجا بسنده مي نماييم . براي اطلاعات بيشتر مي توان به رفرانس هاي معتبر كه در اين زمينه وجود دارد مراجعه نمود.
به هر حال تهيه شكل پيوسته رهش از داروهايي كه شاخص درماني باريك و نيمه عمر كوتاهي دارند ارزشمند بوده و سبب مي شود كه اين نوع دارو را در فاصله زماني بيشتري تجويز كرده و اثرات درماني مفيدتري بدست آورد. تجويز اين نوع داروها سبب راحتي بيمار و پذيرش بيشتر بيمار براي دوز درماني خواهد بود. مثلاً زمانيكه غلظت درماني جنتامايسين در حالت ثابت (SS) بين 4-1 ميكروگرم در ميلي ليتر باقي بماند اثرات نفروتوكسيك آن كاهش مي يابد و يا زمانيكه هيدروكلروتيازيد هر سه ساعت يكبار تجويز شود اثر مدري آن نسبت به زمانيكه به ميزان يك دوز در روز مصرف شود كمي افزايش مي يابد ليكن اثر كاهش پتاسيم آن از بين خواهد رفت . و يا ايمني مصرف داروهاي ضد سرطاني نظير بلئومايسين و يا متو تركسات هنگامي كه به جاي تزريق چند نوبتي بصورت انفوزيون وريدي مصرف گردند، افزايش مي يابد.
آزادسازي يك دارو از فرمولاسيون هاي آهسته يا پيوسته رهش بصورت درجه صفر ايده آل ترين فرمولاسيون S.R و C.R گروههايي هستند كه بتوانند داروها را با سرعتي ثابت در فاصله دوزها آزاد كرده و حاوي مقادير كافي از دارو براي آزادسازي در فاصله دوز بوده و ارزش بيولوژيكي نسبي آنها در مقايسه با يك شكل محلول دارو بالا باشد (بزرگتر از 80%) تا سالهاي اخير ، به منظور دستيابي به غلظت خوني و يا ثابت، بهره وري از انفوزيون وريدي كه به روشهاي دقيق كنترلي با استفاده از پمپ هاي مكانيكي انجام مي گيرد ، بعنوان تنها راه به حساب مي آمد. امروزه بسياري از اشكال دارويي خوراكي ، چشمي ، داخل مهبلي و يا عضلاني وجود دارند كه مواد خود را بصورت واكنش و درجه صفر و يا شبيه به صفر آزاد مي نمايد.
6-3-2 خصوصياتي كه در تهيه شكل پيوسته رهش ،بايد مورد توجه قرار گيرد.
خصوصايت ماده موثره
ماده مؤثر بايد خصوصيات داشته باشد تا بتوانيم آزاد در فرآورده آهسته رهش بكار بريم يعني بعضي داروها را اساساً مي شود به نرم آهسته رهش در آورد و بعضي داروها را نمي توان آهسته رهش كرد كه بعد كه به طور فعال مفصل توضيح داده خواهد شد.
خصوصيات فيزيكوشيميايي
خواص فيزيكوشيميايي نظير ، انحلال ، Pka ، پايداري ، تراكم پذيري دارد، روش آزاد سازي و انتخاب مواد جانبي مناسب ،انجام پذيري ، مكانيسم آزاد سازي دارد و ارزشيابي اين آزادسازي از جمله موارد بررسي هاي In- vitor مي باشد.
خواص فيزيكي – شيميايي و بعضي از خواص بيولوژيكي داروها ممكن است سبب جلوگيري از تهيه آنها بصورت آهسته رهش شده و يا تهيه چنين شكلي را دچار مشكل نمايد. بعضي از اين خصوصيات در زير آمده است:
اندازه دوز: اگر دوز خوراكي عادي يك فرآورده معادل 5/0 گرم و يا بيشتر باشد. اين فرآورده نامزد مناسبي جهت تهيه شكل پيوسته رهش ، نيست، زيرا اضافه نمودن بخش رتاردكننده به دوز اوليه ، ممكن است حجمي را ايجاد نمايد كه قابل بلع نبوده و مورد قبول واقع نشود.
حلاليت در آب : حلاليت خيلي زياد دارو در آب ، آنرا براي تهيه شكل پيوسته رهش ، نامناسب مي نمايد داروهاي خيلي كم محلول را نيز به سختي مي توان به صورت فرآورده آهسته رهش تهيه نمود. حداقل حلاليت مناسب 1/0 ميلي گرم در ميلي ليتر از آب بوده و داروهاي با حلاليت بيشتر را به سختي مي توان بصورت فرآورده هسته رهش تهيه نمود. حلاليت وابسته به پ هاش بخصوص محدوده پ هاش فيزيولوژيك به علت گوناگوني پ هاش بخش هاي مختلف گوارش ، مشكل ديگري را ايجاد مي نمايد. زيرا سرعت انحلال اين داروها در طول لوله گوارش بر حسب پ هاش محيط ، متغير خواهد بود.
ضريب توزيع
داروهايي كه به ميزان وسيع محلول در چربي يا به مقياس بالا محلول در آب اند،و داراي ضريب توزيع بسيار بالا و يا پايين هستند و يا جريان بسيار كندي بداخل بافت ها داشته و يا به سرعت داخل بافت شده و در آنجا ، انباشته مي گردند هر دو نوع ، از نظر سيستم هاي پيوسته رهش نامناسب اند.
پايداري دارو
از آنجاييكه اغلب اشكال پيوسته رهش ، به نحوي طراحي شده اند كه محتوي خود را در طول لوله گوارش آزاد مي نمايند ، داروهايي كه در محيط روده ناپايدارند را به سختي مي توان بصورت پيوسته رهش، فرموله نمود. جالب توجه اينكه قراردادن داروهاي ناپايدار در شكل آهسته رهش ، اغلب تصوير فراهمي زيستي آنها را بهبود مي بخشد.
خصوصيات بيولوژيكي
بعضي از خواص بيولوژيكي دارو كه فرمولاسيون پيوسته رهش آنرا مشكل ميسازد.
جذب :
داروهايي كه به آهستگي جذب مي شوند و يا سرعت جذب متغيير دارند ،نامزد مناسب براي تهيه اشكال پيوسته رهش ،محسوب نمي شوند. براي تهيه اشكال پيوسته رهش خوراكي ، كمترين ثابت سرعت جذب بايد 25/0 در ساعت باشد ( با فرض اينكه، زمان انتقال دارو در لوله گوارش بين 10 تا 12 ساعت است ).
توزيع :
داروهاي با حجم انتشار زياد كه در نتيجه در سرعت حذف ،دخالت مي نمايد نيز ،نامزد مناسبي براي تهيه شكل پيوسته رهش نيستند.
متابوليسم:
تهيه اشكال دارويي پيوسته رهش ، هنگاميكه متابوليزه شدن دارو وسيع باشد، به شرطي امكان پذير است كه ، سرعت متابوليسم خيلي زياد نبوده و متابوليسم ، تحركات لوله گوارش تغيير ننمايد.
طول اثر:
نيمه عمر بيولوژيكي و در نتيجه طول زمان اثر دارو، نقش مهمي در مناسب نمـودن يك دارو براي تهيه شكل پيوسته رهش ، بازي مي نمايد زيرا داروهاي با نيمه عمر بيولوژيكي بسيار كوتاه ، به ميزان بيشتري مصرف مي شوند كه ، محدوديت اندازه دوز دارويي را مطرح مي سازد. داروهاي با نيمه عمر بيولوژيكي بالا ، خود بخود پيوسته رهش بوده و نامزد مناسب محسوب نمي شوند.
درماني :
داروهاي با دامنة درماني باريك ، به علت نياز به كنترل دقيق سطح خوني دارو، براي تهيه اشكال رهش ، مناسب محسوب نمي شوند.
مشخصاتي از دارو كه آنرا براي انتخاب مدل پيوسته رهش مناسب مي سازد:
انتخاب يك دارو براي تهيه شكل رتارد ،براساس خصوصيات فارماكولوژيك ،دارو سازي و درماني آن قراردارد مهمترين خصوصيات لازم براي انتخاب يك دارو جهت تهيه شكل رتارد، بشرح زير است:
1- نيمه عمر بيولوژيكي مناسب (8-6 ساعت)
2- دارا بودن شاخص درماني مناسب
3- جذب گوارشي كافي و كامل
4- ميزان دوز روزانه كم و كوچك
5- اثر عبور اول كم از كبد
6- منافع تجارتي
داروهايي با خصوصيات زير براي تهيه شكل رتارد مناسب ، نيستند.
1- داروهاي نيمه عمر بيولوژيكي بسيار كوتاه (كمتر از يك ساعت) مانند پني سيلين G و فورزمايد.
2- داروهاي با نيمه عمر بيولوژيكي طولاني نظير ديازپام و فني توئين.
3- دوز درماني بزرگ
4- داروهاي بسيار قوي و همچنين با شاخص درماني خيلي باريك مثل ديگوكسين.
5- داروهاي با جذب ضعيف روده اي نظير ريبوفلاوين و املاح آهن و همچنين داروهايي با حلاليت كم.
6- هنگاميكه سطح خوني منعكس كننده فعاليت بيولوژيكي نباشد.
7- اثر عبور اول آن از كبد زياد باشد مانند، گليسريل نيترات ( GTN)
8- اثرات تجمعي (نظير فنوباربيتال و ديگوكسين).
از آنجائيكه دارو در ضمن عبور از داخل روده به تدريج آزاد خواهد شد، بايد در قسمت وسيعي از لوله گوارش ، جذب گردد. در غير اينصورت شكل پيوسته رهش از نظر فراهمي زيستي بسيار ضعيف خواهد بود. هر گاه دارو اثر عبور اول كبدي زياد داشته باشد،بكار بردن داروي آهسته رهش سبب كاهش فراهمي زيستي به علت كليرانس شديد دارو و در حال غير اشباع خواهد شد . (اگر قدرت اشباع كنندگي كبد را نيز بصورت شكل معمولي سريع الاثر آن داشته باشد).
در هر حال ، اگر كليرانس كبدي با مصرف شكل سريع الاثر بحالت اشباع در نيايد، كاهش سرعت آزادسازي و جذب اثري در كاهش فراهمي عمومي نخواهد داشت. سيستم آهسته رهش با طراحي كه دارند حاوي تعدادي تك دوز مي باشند، بنابراين ، اندازه شكل دارويي داراي محدوديت خواهد بود. عملاً داروهاي با دوز كمتر از 800 ميلي گرم را كه قابل بلع باشد مي توان بصورت آهسته رهش تهيه كرد همواره استنباط اين است كه غلظت دارو نشانگر اثر درماني است كه اين موضوع هميشه صادق نيست. بنابراين ، قبل از تهيه يك شكل دارويي رتارد از ارتباط بين غلظت دارو و اثر درماني بايد اطلاع كافي بدست آورد.
7-3-2 استراتژي طراحي
هنگامي كه تصميم گيري نهايي جهت طراحي شكل رتارد گرفته شده تعداد زيادي مسائل خارج بدني و داخل بدني بايد در مراحل طراحي در نظر گرفته شود.
مطالعات تك دوزي و چند دوزي ،اثر غذا و زمان مصرف دارو و تخمين آزادسازي دارو، ارتباط بين پديده هاي داخل و خارج بدني ، گوناگوني درون و برون فردي و اثرات رواني از جمله موارد in-vitro است كه بايد مورد توجه قرار گيرد. ضمناً از مقررات مربوط به تهيه اين نوع دارو، بايد آگاهي داشت.
طراحي داروهاي خوراكي آهسته يا پيوسته رهش:
ويژگيهاي خارج بدني / داخل بدني
موضوع اين بحث ، توجه خاص به ارتباط مسايل خارج بدني / داخل بدني به يكديگر و اهميت آن در طراحي سيستم هاي داروسازي پيوسته رهش ، مي باشد.
بنابراين تأكيد اين بخش بر مطالب و فرضيات شناخته شده در گذشته نبوده بلكه بيشتر بر تخمين سرعت آزادسازي مطلوب و هماهنگي خارج بدني / داخل بدني در طراحي سيستمهاي پيوسته رهش قرار دارد.
فرضيه اساسي سيستم هاي آهسته رهش خوراكي بر حفظ حالت درماني ثابت براي مدت 12 تا 24 ساعت قرار دارد . يك داروي رتارد اغلب حاوي مقادير بيشتري ماده موثره بوده ولي در نوبت هاي تكراري كمتري تجويز مي گردد. مثلاً اگر يك قرص 250 ميلي گرم در چهار نوبت تجويز گردد، به صورت قرص هاي 500 ميلي گرمي و يا يك گرمي تهيه خواهد شد، كه بتوان آنرا در دو نوبت 12 ساعته و يا يك نوبت 24 ساعته تجويز كرد. تفكر نهايي چنين فرمولاسيوني بر اين اساس است كه داروي تهيه شده به طول كامل و به شكل قابل پيش بيني و به روش يكنواخت جذب گردد، همچنين در حالت ثابت نسبت حداكثر غلظت به حداقل آن بزرگتر و يا كوچكتر از نسبت اين دو غلظت پس از تجويز داروي معمولي نباشد.
مزاياي چنين سيستمي به شرح ذيل است:
1- رژيم درماني از نظر ميزان دوز تجويز شده بسيار آسان مي باشد.
2- بيمار از آسايش بيشتري براي مصرف دارو برخوردار بوده و امكان فراموشي دوزهاي تكراري ،كمتر وجود دارد.
3- اثرات بهتر
4- كاهش اثرات سمي
5- افزايش زمان انحصار توليد فرآورده توسط يك سازنده
6- گاهي كاهش هزينه توليد فرآورده به علت تهيه آن به صورت دوز بزرگتر و بنابراين از نظر بسته بندي و يا تعداد توليد در واحد زمان ارزان تر مي شود، البته گاهي هم فرآورده به علت روش خاص توليد و هزينه هاي مربوط گرانتر مي شود.
7- يكنواختي غلظت درماني دارو در خون (مشكل داروهاي چند نوبتي) را از نظر تغيير منحني خون ندارد در حاليكه غلظت درماني يكنواخت براي بعضي بيماريها و يا داروها لازم نيست، ليكن در مورد اغلب بيمارها و دسته هاي دارويي وجود غلظت يكنواخت خوني اهميت ويژه اي داشته و قطع ورود دارو يا كاهش آن ، سبب از بين بردن اثرات قبلي و بروز عوارض مي گردد. از جمله اين داروها مي توان از آنتي هيستامين، آرام بخش ها ، مسكن ها ،ضد سرفه ها ، آنتي اسپاسموديك ها و خيلي از داروهاي ديگر نام برد.
8- عدم نياز به بيدار كردن بيمار در زمان خواب
8-3-2 معايب داروهاي پيوسته رهش خوراكي:
1- عدم امكان تنظيم دوز درماني براي بيماران در موارد خاص ، مثلاً در زماني كه نياز به مصرف دارو براي هر شش ساعت يكبار وجود دارد . دوز هر 12
ساعت يكبار را نمي توان جانشين آن نمود.
2- در صورتيكه بعلت يك فرآورده آنتي هيستامينيك ،عوارضي نظير گيجي يا منگي ايجاد شود، بر خلاف شرايط عادي ( كه فواصل دوز مصرفي بصورت 3 تا 4 ساعت يكبار تنظيم شده است)، امكان قطع دارد به منظور كاهش عوارض وجود نخواهد داشت.
3- ازدياد دارو در بدن به علت تجمع دارو يا سريع آزاد شدن دارو.
4- بزرگي اندازه فيزيكي شامل دارويي
5- فراهمي زيستي ناكافي
6- اختلاف در سطح غلظت خوني دارو
البته در صورتيكه يك سيستم با آزادسازي مناسب تهيه شود اين نكات منفي را مي توان حذف و يا به حداقل كاهش داد. در تهيه داروهاي روتارد خوراكي بايد فرضيه آزادسازي دو مدلي دارو در نظر گرفته شود. و بنابراين منحني آزادسازي ، سرعت انحلال دارو و همچنين هماهنگي بين غلظت خوني و سرعت آزادسازي بررسي گردد. هدف نهايي ، مثلاً تهيه دارويي از دسته ضد تورم هاي غير استروئيدي است كه هر 24 ساعت يك عدد ميل شود.
همانطور كه قبلاً بيان شد، داروهاي خوراكي عادي كه به سرعت مواد موثره خود را آزاد مي نمايند، سريعاً جذب شده و غلظت خوني بالا مي رود و در صورتيكه سرعت حذف دارو آهسته باشد ممكن است از ميزان سمي بالاتر رود، در حاليكه اگر سرعت حذف سريع باشد،ممكن است هرگز غلظت درماني مورد نظر ، ايجاد نگردد. همچنين تكـرار دوزها به منظور ايجاد اثر درماني لازم بوده كه همـواره با جهش و كـاهش هاي غلظت خوني و عدم آسايش بيمار مصرف كننده ، همراه مي باشد. علاقه بر آزادسازي يكنواخت و آهسته داروهاي خوراكي به خيلي سالهاي پيش مي باشد. اين روش فرمولاسيون در اوايل دهه 1950 بصورت تهيه گرانولهاي درشت دارويي ظاهر شد ولي پيشرفت زيادي در اين زمينه به مدتي طولاني به علت عدم آگاهي از خواص پليمرها و يا عدم امكان تهيه آنها ، روشهاي آزمايش و بالاخره اطلاعات بيوفارماسي به وجود نيامد.
از چند سال گذشته مسأله رتارد كردن داروهاي خوراكي حالت عملي و علمي واقعي پيدا كرده است و بر طبق گفته هيگوچي و همكاران «براي نزديك شدن به طراحي سيستم هاي رتارد، گشودن سريع راههاي كمي و كيفي بسيار مهم بوده، بطوريكه احساس مي شود كه در آستانه انقلابي در اين زمينه هستيم».
و به نظر مي رسد كليه اقدامات در همين راستا به منظور جهش در مطالعات بيشتر در زمينه داروهاي رتارد انجام مي شود.
9-3-2 شكل دارويي پيوسته رهش
بيشتر فرآورده هاي پيوسته رهش بصورت انواع زير مي باشد:
1- تك واحدي (قرص هاي روكش دار ، كپسول ها و قرص هاي ماتريكسي )
2- چند واحدي (گرانولها، ذرات گرد كوچك ، ميكروكپسول ها)
3- ماتريكس هاي بي اثر و غير محلول
4- ماتريكس هاي ژلي آب دوست يا هيدروفيل (زيست چسب ها) ، قابل سايش و يا غير قابل سايش)
5- رزين هاي تعويض كننده يون
انتخاب بين تك واحدي و يا چند واحدي ها براساس مدل آزادسازي مورد نظر قرار دارد مثلاً در فرآورده چند واحدي (پلت) تغييرات كارايي كمتر ديده مي شود كه اين امر بخصوص در مورد داروهاي دوره اي صادق است. از طرفي مدت توقف ذرات كوچكتر (كمتر از 2 ميليمتر) نسبت به قرص ها ، در مقابل غذا در معده كمتر مي باشد. بنابراين زمان انتقال داخل لوله گوارش از عوامل قابل توجه و مهم در انتخاب نوع شكل دارويي در ارتباط با تغييرات در آزادسازي دارو محسوب ميشود. درتهيه فرآورده هاي رتارد به ميزان وسيعي از پليمرهاي غير محلول و آب دوست و مومهاي غير محلول استفاده مي شود. موم كارنوبا موم زنبور عسل ،گلسيريل مونواستئارات،استئاريل الكل ، اسيداستئاريك پولي وينيل كلرايد،اتيل سلولز،سلولز استات،جزء مواد غيرمحلول محسوب ميشوند. استرهاي سلولزي،كربوكسي وينيل پوليمر. اكريليت ها و متاكريليت ها جزء موادي هستند كه در تهيه داروهاي آهسته رهش بكار مي روند. گروه زيادي از مواد و روشها در پوشاندن قرص ها ، كپسول ها ،گرانولها ، پلت ها و ساير اشكال دارويي، بمنظور دگرگوني نحوه آزاد سازي مواد مؤثره آنهابكار ميرود. اتيل سلولز، سلولزاستارت، پولي وينيل استات، سلولز استات فتالات و اكريليتها نمونه هايي از مواد پوشانده محسوب مي شوند.
10-3-2 تكنولوژي ساخت داروي پيوسته رهش
1-10-3-2 روش هاي مختلف روكش دادن
روشهاي بيشماري براي تهيه داروهاي پيوسته رهش امروزه موجود مي باشد. اين سيستم ها در طي سالهاي طولاني بوجود آمده است. از اين سيستم ها از روش هاي نوين دارورساني آهسته رهش پوستي و همچنين پمپ هاي كاشتني و بالاخره داروهاي آهسته رهش خوراكي به عمل آمده و تكنولوژي هاي ويژه اي را در اين زمينه مطرح كرده است.
اشكال دارويي پيوسته رهش معمولاً به دو شكل جامد كپسول و قرص تهيه و ساخته مي شود. استفاده از هر يك از دو شكل ذكر شده به سليقه و انتخاب فرمولاتور و كارخانه سازنده بستگي دارد. روشهاي گوناگوني براي تهيه اشكال دارويي پيوسته رهش خوراكي پيشنهاد شده است كه از آن ميان،كمپلكس هاي دارويي ، روكش دادن ذرات، پلت ها و بالاخره محاط كردن و تهيه قرصهاي ماتريكسي را مي توان نام برد كه در اين ميان ما به بررسي پلت ها مي پردازيم.
2-10-3-2 ديگ هاي روكش قديمي و نوين
ديگ هاي مخصوص روكش ، در فرآيندهاي داروسازي از قرن نوزدهم به بعد مورد بهره برداري ، قرار گرفته است. اولين پلت ها در سال 1956با استفاده از ديگ هاي روكش، تهيه گرديد. ديگ هاي مخصوص روكش به ديگ هاي سنتي گلابي شكل و يا كروي، ديگ هاي دودهنه و ديگ هاي با جدارپر سوراخ تقسيم ميگردد كه در ديگ هاي جديد جريان هوا مناسبتر بوده و اختلاط در بستر ديگ نيز بهتر انجام مي گيرد در ديگ هاي نوين ، به علت وجود دهانه و يا سوراخ در پشت و يا جدار ديگ، و همچنين وجود ديوارچه در درون آن ،از گردهاي خشك كننده نمي توان استفاده كرد. طول مدت روكش دادن با ديگ هاي نوين باديگ هاي سنتي همزمان مي باشد. احتمال سايش سطح ذرات در ديگ هاي نوين بيش از ديگ هاي سنتي است.
اما ديگ هاي مخصوص روكش سنتي ، به دلايل متعدد به ميزان قابل توجهي در تهيه پلت ها ، مورد استفاده قرار مي گيرد يكي از دلايل ارزان تر بودن قيمت ديگ و قابليت بهره وري براي روكش دادن قرص ها و ذرات و تهيه پلت ها است. ديگ هاي مخصوص روكش سنتي بشكل گلابي، كروي و شش گوش ساخته مي شود و قطر آنها بين 6 تا 90 اينچ مي باشد. شكل ،اندازه ، سرعت چرخش ، زاويه چرخش نسبت به افق و ميزان ذرات ريخته شده در ديگ ، در كيفيت اختلاط دخالت كرده و به همين دليل در فرآيند كار بايد در نظر گرفته شود. حركت پلت ها در داخل ديگ بايد به نحوي طراحي شود كه حداكثر اختلاط و ريزش در مركز ديگ باشد. نقاطي خاموش در بخش جلو و عقب ديگ وجود دارد،كه سبب تشكيل توده هاي بزرگ پيرامون ديگ مي شود. ديگهاي بيضي شكل بيش از انواع استوانه اي داراي نقاط خاموش اند. نكته جالب اينكه نقاط خاموش همواره در بخش دهانه جلوي ديگ ، مشاهده مي گردد . كاهش زاويه چرخش نسبت به به افق از 45 درجه به 25 درجه ، سبب كاهش نقاط خاموش مي شود. از آنجاييكه سطوح داخلي ديگ صاف است، ذرات كروي تمايل به لغزش دارند. به منظور افزايش ميزان اختلاط جدار داخلي ديگ را مي توان با پاشيدن محلول روكش و سپس افزايش گردهاي بي اثر ، زبر نمود. ديوارچه ها نيز به اختلاط بهتر كمك مي نمايد. ديگ هاي سنتي از طريق دهانه جلوي ديگ به سيستم هاي هواي داغ (جهت خشك كردن ذرات مرطوب) و هواكش (جهت تخليه هوا، گرد و غبار، بخارات و گازهاي تصفيه شده)، ارتباط دارد.
