بخشی از مقاله
چکیده: در جراحی قلب باز جهت انجام بای پس قلبی ریوی به علت تماس خون بیمار با یک سیستم خارجی احتمال لخته شدن خون حتمـی اسـت، لـذا تزریق هپارین به بیمار قبل از شروع عمل ضروری است. تـست انتخـابی جهـت تعیـین کفایـت هپــاریــن تـزریــق شـده، (Activated clotting time) ACT می باشد، در بیمارستان شهید مدنی تبریز به صورت روتین به دلیل عدم دسترسی مداوم به ACT، هپارین بدون کنترل تزریـق و در انتهـای عمـل بـا پروتامین خنثی می شود. هدف از این مطالعه بررسی قابل اعتماد بودن روش روتین تجویز هپارین و خنثی سازی اثرات آن توسط پروتـامین در مقایـسه بـا مقدار تجویز شده این داروها به روش کلاسیک با کنترل ACT می باشد، در روش کلاسیک دوزهـای نگهدارنـده هپـارین و دوز پروتـامین از روی منحنـی هپارین ACT تعیین و تجویز می شود.در این مطالعه تعداد ١٠٠ بیمار که تحت عمل جراحی پیوند عروق کرونر، تعویض و تـرمیم دریچـه و تـرمیم نقـص مادرزادی تحت بای پس قلبی ریوی قرار گرفته بودند پس از گرفتن ACT شاهد طبق روتین بخش mg/kg٣ هپارین تزریق شده و هـر سـاعت mg٥٠ دوز نگهدارنده تجویز شد، نمونه دوم ACT پس از تزریق هپارین و نمونه سوم در انتهای بای پس قلبی ریوی قبل از تزریق پروتامین گرفته شد و در آخر نمونه چهارم پس از خنثی سازی اثرات هپارین توسط پروتامین به مقدار mg/kg٥/٤ به عمل آمده و نتایج بدست آمده با مقادیر نرمال ACT (١٢٠ ثانیـه شـاهد و بالای ٤٠٠ ثانیه زیر بای پس) با استفاده از آزمون آماری One sample-t-test مقایسه شد. میانگین ACT شاهد بیماران قبل از تزریق هپـارین ٨/١٢٨ ثانیـه بود که با مقدار نرمال آن که ١٢٠ ثانیه مـی بـاشـد تفاوت معنی داری نداشت. ٢/٠ .P =میانگین ACT پس از تزریـق هپـارین (٥٧٢ ثانیـه) و ACT قبـل از تزریق پروتـامین (٥٩٩ ثانیه) بود که تفاوت معنی داری با مقدار مورد انتظار (٤٠٠ ثانیه) در حین بای پس داشـت، بـه ترتیـب ٠٠٠١/٠ P = و ٠٠٠١/٠ P =،
میانگین ACT پس از تزریق پروتامین (٩/١٢٤ ثانیه) بود که با مقدار نرمال (١٢٠ ثانیه) تفاوت معنی دار آماری نداشت (٤/٠ .( P =با ایـن روش مـشـخـص می شود که روش روتین تجویز mg/kg٣ هپارین قبل از شروع بای پس قلبی ریوی و mg٥٠ هپارین در هر ساعت جهت نگهداری و تجـویز پروتـامین بـا دوز mg/kg٥/١ به ازای هر mg١ هپارین تجویز شده جهت خنثی سازی اثرات هپارین قابل اعتماد بوده و در مواقعی کـه ACT در دسـترس نیـست بـرای بـیماران قابـل اسـتفـاده است.
گل واﮊه گان: هپارین، بای پس قلبی ریوی، . ACT
مقدمه
قلب پمپی است که به طور مداوم از قبل از تولد تا مرگ کار می کند در طول زندگی (٧٠ سال) قلب در حدود ٢/٢بیلیون انقباض انجام می دهد، با برون ده قلبی حدود lit/min٥/٣ قلب حدود ٢٠٠‐١٠٠ میلیون لیتر خون را در طول زندگی پمپ می کند تا در حدود ٦/٩ بیلیون لیتر اکسیژن را به بافت های بدن برساند (١) کار جراحی بر روی این عضو فعال و مهم که وظیفه آن پمپ خون به ارگان های مختلف بدن و ارائه خون اکسیژندار به بافت ها و پالایش بــافت از مــواد زائــد حـاصـل از مــتابــولیسم CO2 هست مستلزم وقفه در این وظیـفـه مـهـم (پمـپ خون) می باشد.
دستگاه پمپ قلبی ریوی و انعقاد خون
در حالت طبیعی خون از داخل سیستمی عبور می کند که دارای یک لایه نازک از بافت اندوتلیال می باشد با وجود این باز هم به طور مداوم تشکیل فیبرین وجود دارد، ولی به علت تشکیل همزمان پلاسمین این فیبرین دچار فیبرینولیز می شود و لذا هیچگونه لخته ای در داخل رگ ها صورت نمی گیرد چرا که این دو پدیده با همدیگر و در یک وضعیت متعادل تنظیم می شود. در صورتی که جریان خون از مسیر طبیعی (رگها) خارج شود و حتی اگر خون با بـافت های کلاﮊن نسوج نیز تماس حاصل نماید و یا اینکه به هر طریقی با ترومبوپلاستین بافتی، هوا، نسوج نکروزه و... تماس پیدا کند تـعـادل فــوق به طور ناگهانی به هم می خورد و میزان تبدیل فیبرینوﮊن بــه سـرعـت افزایش می یابد و لذا لخته تولید می شود در همین حال با تغییراتی که در پلاکت ها صورت می گیرد چسبندگی پلاکت ها ایجاد می شود و موادی نیز از پلاکت ها ترشح می شود که موجب تولید بیشتر لخته می گردد. در خلال CPB١ خون با عبور از داخل لوله ها، اکسیژناتور و سایر قسمت های پمپ با موادی تماس پیدا می کند که نسبت به آنها بیگانه است از طرفی خون موجود در منطقه عمل جراحی مرتباﹰ توسط ساکشن کشیده می شود در نتیجه موادی از قبیل ترومبوپلاستین نسجی، لخته، سرم، تکه های چربی، عضله و سایر اجسام خارجی نیز با خون کشیده می شود (٢).
گذشته از این ها سیستم CPB خود مداری است مرکب از سطوح گوناگون اعم از صاف یا ناصاف مسیرهای پیچ و خم دار لوله ها و رابط های آنها، ناهمواری ناشی از این رابط ها و نواحی بخصوص از پمپ که ضرورتاﹰ خون در آنها متوقف می شود و یا به سرعت به جلو رانده می شود که همه اینها عواملی قوی در تحریک پلاکت ها، روند انعقاد و فعال نمودن سیستم فیبرینولیز می باشد و لذا ضرورتاﹰ باید به وسیله ای از اثرات این عوامل روی فاکتورهای انعقادی خون جلوگیری نمود و آنچه تاکنون برای این منظور مورد استفاده قرار گرفته است هپارین می باشد لذا هپارینیزاسیون جزﺀ لاینفک CPB تلقی شده است زیرا که در غیر این صورت خون در داخل پمپ انعقاد پیدا می کند (٣).
هپارین مخلوط هتروﮊنی از موکوپلی ساکاریدهای سولفاته است با بار منفی قوی که بخودی خود خاصیت ضد انعقادی ندارد اما وقتی وارد بدن می شود ماده ای به نام آنتی ترومبین III را که به طور طبیعی در کبد ساخته می شود به مقدار یک صد تا یک هزار برابر فعال می کند و این ماده فعال شده با مهار نمودن فاکتورهای انعقادی مانع انعـقـاد می گردد. در خاتمه عمل جراحی قلب لازم است اثرات هپارین موجود در خون بیمار خنثی گردد برای این منظور از یک آنتاگونیست انتخابی هپارین استفاده می شود. بیش از سه دهه است که پروتامین جهت خنثی نمودن اثرات هپارین در بدن مورد استفاده قرار می گیرد و تاکنون هیچ جایگزین مفیدی برای آن در استفاده بالینی خصوصاﹰ در جراحی بای پس قلبی ریوی پیدا نشده است.
تعیین برگشت اثرات ضد انعقادی
بایستی کامل بودن اثرات ضد انعقادی و نیز برگشت این اثرات را در انتهای بای پس قلبی ریوی مورد ارزیابی قرار دهیم، تست های لازم برای این منظور باید سریعاﹰ نتیجه دهد و نـیـز قابل انجام دادن در اتاق عمل باشد، ACT که فرم تغییر یـافـته ای از بررسی زمان انعقاد خون کامل است .در سال ١٩٩٦ توسط Hatters leg عرضه شد(٣)، که و شایعترین تست مورد استفاده در این مورد می باشد.
از اواخر دهه ١٩٧٠ ACT به عنوان مونیتورینگ اولیه در حالت ضد انعقادی CPB به کار رفته است. ACT در افراد طبیعی در محدوده (١٣ ١٠٧ ثانیه) می باشد وقتی که ACT
افزایش می یابد یعنی یا به بیمار هپارین تزریق شده است یا اینکه توانایی خون برای تشکیل لخته به هر علتی کاهش یافته است. نشان داده شده است که بیهوشی و جراحی احتمالاﹰ با ایجاد پاسخ ترومبوپلاستیک یا فعال شدن پلاکت با کاهش ACT سبب حالت افزایش انعقاد می شود افزایش پروتامین را ACT افزایش می دهد و به همان ترتیب آپروتینین که یک مهار کننده پروتئاز غیراختصاصی است نیز سبب افزایش ACT می شود. روش های بسیار متفاوتی جهت تعیین دوز پروتامین جهت برگشت اثرات ضد انعقادی هپارین مورد استفاده قرار گرفته است، ریورس ناکافی، وجود اثرات آنتی کواگولانت پروتامین، عوارض جانبی مضر آن همگی نشان دهنده دوز اثر ناکافـی پـروتـامـیـن می باشد، متدهای مختلف تعیین دوز پروتامین شـامـل روش ١) دوز اثر ثابت، ٢) استفاده از منحنی دوز-رسپانس هپارین ACT، ٣) منحنی تیتراسیون هپارین پروتامین، ٤) اندازه گیری سطح پلاسمایی هپارین باقی مانده می باشد. تکنیک منحنی دوز‐رسپانس هپارین ACT شامل اندازه گیری ACT و ترسیم آن روی گرافی براساس دوز هپارین است (نمودار شماره ١)، سپس دوز هپارین حساب شده با دادن پروتامین ٣/١ میلی گرم برای هر ١٠٠ واحد هپارین در انتهای CPB خنثی می شود این روش سریع و راحت است، باید توجه داشت که مقدار نیاز به هپارین در افراد مختلف متفاوت است و لذا روش بهتر در هپارینیزاسیون استفاده از منحنی ACT است. بدین ترتیب که پس از انجام استرنوتومی اولین ACT به عنوان کنترل انـدازه گــیـری می شود سپس هپارین را با مقدار ٥/٣ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به بیمار تزریق می شود و بعد از ٢ دقیقه ACT دوم اندازه گیری می شود، با رسم نتیجه ACT بدست آمده نسبت به دوز تزریقی در روی منحنی بدست آمده مقادیر بعدی هپارین و یا برای ریورس اثرات آن، مقدار لازم پروتامین با استفاده از این منحنی دوز–رسپانس بدست می آید.
به عبارت دیگر می توان با رسم ACT اولیه روی شاخه افقی منطقه A را بدست آورد با تزریق مقدار mg/kg٥/٣ هپارین و گرفتن ACT بعد از مـدتــی نقطه B بـدسـت می آید با وصل این دو نقطه به هم دوز هپارین با ACT بدست می آید، با ادامه دادن این منحنی مقدار مورد نیاز هپارین تا مقداری که ACT لازم است مثلاﹰ بالای ٥٠٠ یا هر مقداری که مورد نیاز است (معمولاﹰ بالای ٤٨٠ برای جراحی قلب باز) می توان حـسـاب کـرد، مثلاﹰ ٥٥٠ ACT= در نقطه C بدست می آید (٥).
با گذشت زمان در هنگام عمل هپارین موجود در بدن در اثر متابولیسم و جذب در بافت های بدن کاهش می یابد که با ACT های لازم مقدار هپارین موجود را حساب می کنیم و در صورت نیاز دوز اضافی می زنیم ولی در پایان عمل جراحی ریورس اثرات هپارین قبل از تزریق پروتامین یک ACT می گیریم و با استفاده از منحنی دوز-رسپانس هپارین مقدار پروتامین لازم جهت ریورس اثرات هپارین را محاسبه و تزریق می کنیم (نقطه (D حال می توان مقدار پروتامینی که ACT را از نقطه D به A برساند محاسبه و تزریق کنیم و یا مقدار هپارینی که ACT از نقطه D یا B به نقطه C یا بالاتر برساند محاسبه می شود (٥).
مواد و روش کار
در این مطالعه که به صورت آینده نگر (Prospective) و به روش بالینی انجام گرفت تعداد ١٠٠ بیمار که تحت عمل جراحی قلب باز با استفاده از CPB قرار گرفته بودند بر اساس لیست ارائه شده به اتاق عمل بیمارستان شهید مدنی تبریز وارد مطالعه شدند. در طی مطالعه در چهار مرحله از بیماران آزمایش ACT به عمل آمد بدین ترتیب که ١)نخست از بیماران قبل از تزریق هپارین ACT به عمل آمد، بعد از بیهوشی و استرنوتومی قبل از شروع پمپ مقدار mg/kg٣ هپارین از طریق ورید مرکزی تجویز گردید. ٢)نمونه دوم ACT پس از تزریق هپارین و شروع پمپ از بیمار گرفته شد، جهت جبران متابولیسم و دفع هپارین و نگاه داشتن مقدار ACT بالای ٤٠٠ ثانیه هر ساعت mg٥٠ هپارین نیز به بیماران از طریق پمپ تجویز می گردید. ٣)پس از جدا شدن بیمار از CPB و ١٠ دقیقه قبل از تزریق پروتامین نمونه سوم ACT از بیمار به عمل آمد و سپس پروتامین به مقدار mg/kg٥/٤ یعنی mg)٥/١ به ازای هر میلی گرم هپارین) تجویز گردید. ٤) حدود ١٠ دقیقه بعد از تجویز پروتامین نمونه چهارم ACT از بیمار گرفته شد. پس از اتمام مطالعه و گردآوری داده های لازم از یک صد بیمار مقادیر ACT بدست آمده به ترتیب زیر با مقادیر نرمال و شاهد و مقادیر قابل انتظار زیر CPB مورد مقایسه و تحلیل آماری (با استفاده از آزمون آماری (One sample-t-test قرار گرفتند.
١‐ میانگین مقادیر ACT شاهد (قبل از تزریق هپارین) با مقدار نرمال ثانیه ١٢٠ ACT =
٢‐ میانگین مقادیر ACT دوم (پس از تزریق هپارین و قبل از رفتن بیمار به (CPB با مقـدار مــورد انـتـظار ثانـیـه ٤٠٠ ACT =
٣‐ میانگین مقادیر ACT سوم (پس از اتمام CPB و ١٠ دقیقه قـبل از تجویز پروتامین) با مقدار مورد انتظار ثانیه ٤٠٠ ACT =
٤‐ میانگین مقادیر ACT چهارم (١٠ دقیقه بعد از تزریق پروتامین) با مقدار نرمال ثانیه ١٢٠ ACT =
مقادیر ACT بدست آمده در صورت نداشتن تـفـاوت معنی داری از نظر آماری با مقادیر نرمال و مـورد انـتـظار می تواند این اطمینان را به ما بدهد که روش روتین تجویز هپارین mg/kg٣ قبل از CPB و تجویز mg٥٠ زیر CPB و خنثی سازی اثرات هپارین با mg٥/١ پروتامین به ازای هر یک میلی گرم هپارین قابل اعتماد بوده و می توان از آن در موارد عدم دسترسی به ACT استفاده نمود.
نتایج
از یک صد بیمار مورد مطالعه ٦٢ نفر مذکر و ٣٨ نفر مونث بودند، میانگین (انحراف معیار) ACT زیر پمپ در مردان (٢٦٨)٦٠٨ ثانیه و در زنان (٢٨٧)٥٨٣ ثانیه می باشد.
از نظر جنس در بیماران مورد مطالعه اختلاف مـعـنی داری بـین مـقـادیـر ACT زیـر پـمـپ بـیـن دو جـنـس وجود نـدارد. ٠٠٥/٠ >٧٥٩/٠ P =
از نظر سنی بیماران به طیف سنی زیر ٢٠ سال، بین ٢٠ و ٤٠ سال، بین ٤٠ و ٦٠ سال و بالای ٦٠ سال تـقســیـم شده اند. با مقایسه سن بیماران و مقادیر ACT شاهد وACT پس از تزریق هپارین مشخص شد که سن عامل دخیل در مقادیر ACT نبوده و ارتباط آماری معنی داری بین سن بیماران و مقادیر ACT وجود ندارد، اختلاف معنی داری بین سن بیماران و CABG و جراحی تعویض یا ترمیم دریچه قلب وجود نداشت. ٥% > ٦١P = % از نظر نوع عمل جراحی و ACT قبل از تزریق پروتامین اختلاف معنی داری وجود نداشت.
در این مطالعه بین زمان پمپ و ACT قبل از تزریق پروتامین (نمونه سوم (ACT ارتباطی وجود نداشت یعنی با افزایش زمان پمپ تغییر معنی داری در ACT ایـجـاد نمی شود در این مطالعه مقدار نرمال ثانیه ١٢٠ ACT = در نظر گرفته شده، یعنی بالاترین مقدار (١٣١٠٧) و از نظر
ACT قبل از تزریق هپارین به بیماران با One sample-t-test میانگین ACT قبل از هپارین ٨/١٢٨ ثانیه و با انحراف معیار ٩/٤٨ ثانیه بود که ٥% >٢٠٧/٠ P = می باشد، لذا اختلاف معنی داری بین ACT قبل از تزریق هپارین وACT نرمال وجود نداشت. بعد از تزریق هپارین به بیماران براساسmg/kg٣ (معادل u/kg٣٠٠) میانگین ACT بیماران ٥٧٢ ثانیه و با انحراف معیار ١٨٣ ثانیه بوده که مقدار ACT
