بخشی از مقاله
مدلسازی بیماری پارکینسون و عوارض پارکینسونی
چکیده
بیماری پارکینسون، نوعی بیماری مربوط به سیستم عصبی ‐ عضلانی است، که از مشخصات آن کـاهش سـرعت حرکـات ارادی، سفتی عضلات، عدم توانایی در حفظ تعادل، کاهش دقت حرکات و لرزش غیر ارادی انـدام مـیباشـد ] ۸.[ در ایـن مقاله این بیماری را با استفاده از مدل یک مفصل، شامل دو عضله آگونیست و آنتاگونیست، دستورات وابران و حلقـههـای فیدبک نخاعی، شبیهسازی میشود. از بین عوارض مختلف بیماری پارکینسون، دو عارضه سختی عضلانی و لـرزش مـورد بررسی قرار گرفتهاند. نظریههای مختلف در مورد علت ایجاد عوارض بیماری پارکینسون، تا کنون شامل نظریه نوسانسـاز مرکزی و نظریه فیدبک محیطی بودهاند. در اینجا اثر تغییرات نسبت γd و γs و فیدبک β در تولید لرزش عضلانی بررسـی شده، نشان داده میشود که اختلال در این عوامل میتواند خود عامل به وجود آورنده عوارض پارکینسونی باشد.
واﮊههای کلیدی: بیماری پارکینسون‐ نظریه نوسانساز مرکزی‐ نظریه فیدبک محیطی‐ دوک عضلانی‐ فیدبک β
مقدمه
سیستم کنترل حرکت در انسان
سیستم کنترل عصبی یک ساختار سلسله مراتبی دارد. در پایین این سلسله، یک عملگر اسکلتی‐ عضلانی قرار دارد.سپس حلقههای فیدبک موضعی در نخاع قرار دارند (شکل۱). چندین مرکز دستوردهی و کنترل در مغز، از قبیل ریشه مغز، مخچه، قشر حرکتی، قشر حسی و قشر انجمنی سطوح بالای این سلسله را به عنوان کنترلر فوق نخاعی تشکیل میدهند ]۲.[
نورون حرکتی α مرکز اصلی فرمان فعالکردن عضله است.خروجی موتونورون α، توسط ورودیهایی از مراکز فوق نخاعی و ولدهای الگوی نخاعی تنظیم میشود. این فیدبکها شامل فیدبک مهار بازگشتی (RI) از سلولهای رنشاو (Renshaw)، فیدبک طول عضله (Ia) از دوکهای عضلانی، فیدبک نیروی عضله (Ib) از ارگان گلژی تاندون (GTO)، و فیدبک حسگرهای پوستی و حسگرهای مفصلی میباشند ]۲.[ موتونورونهای α و γ توسط وابرانهای مراکز بالا تحریک میشوند، اما موتونورون β، بر اساس نتایج تجربی، توسط بازخورد نرخ آتش آوران Ia از طریق یک بهره، تأخیر، و یک فیلتر پایینگذر تحریک میگردد ]۱.[ به این صورت موتونورون β یک حلقه فیدبک مثبت تشکیل میدهد که در یک فیدبک منفی محصور شده است. این حلقههای تودرتو در شرایط نرمال سیستم را پایدار میکنند.
بیماری پارکینسون و عوارض آن
بیماری پارکینسون نوعی اختلال در سیستم عصبی کنترل حرکات است. چهار نشانه ابتدایی آن، لرزش غیر ارادی دستها، بازوها، پاها، فک و صورت، سفتی اندام و بدن، کاهش سرعت حرکات ارادی، و نامتعادل بودن وضعیت میباشد. با بیشتر شدن این علائم بیمار در راه رفتن، صحبت کردن، یا کامل کردن کارهای ساده دیگر نیز ناتوان میشود ]۶.[
در بیماری پارکینسون به علت کاهش سطح ماده دوپامین در مغز (به دلیل اشکال در سلولهای عصبی ناحیه (substantia nigra، سلولهای corpus striatum بدون کنترل آتش کرده، و γ در نقطه مناسبی تنظیم نمیشود و عموماﹰ در این نوع بیماران γ بزرگتر از حد طبیعی است.
برای جبران این مسأله دستور مراکز بالاتر، یعنی ورودی قشرینخاعی (corticospinal)، تضعیف میگردد ]۶.[ به دلیل ضعیف شدن تحریک α، حلقه فیدبک به مرور خودش را تقویت میکند. در ادامه، این مسأله باعث سفتی عضله میشود. از طرف دیگر، به علت اشتباه بودن اطلاعات دوک عضلانی (به علت عدم تنظیم دقیق (γ،سیگنال تحریک α سیگنال مناسبی نخواهد بود. در نتیجه این عوامل حرکت به خوبی انجام نمیشود و با عوارض بیان شده، مواجه میشود ]۳.[
مکانیزمهای بوجودآورنده عوارض پارکینسونی
در مورد لرزش (tremor)، یک احتمال این است که، بالا بودن میزان γ و همچنین بهره حلقه فیدبک باعث ناپایدار شدن سیستم کنترل عضله میشود، و در نتیجه حرکت نوسانی ایجاد میشود (مکانیزم فیدبک محیطی). احتمال دیگری که مطرح شده است، این است که به علت عدم تعادل دوپامین، سیگنال تحریک γ نوسانی باشد، و به این صورت تحریک موتونورون α نوسانی شود و عضو مربوطه (مثلاﹰ دست) دچار لرزش بشود (مکانیزم نوسانساز مرکزی) ]۴،۳.[ فرکانس ترمور بر اثر تغییر بار بین ۴ تا ۶ هرتز تغییر میکند. نظریه دوم به تنهایی نمیتواند این تغییرات را توجیه کند ]۴.[
در اینجا ما این مکانیزمها را در دو عارضه سختی عضلانی و لرزش مورد بررسی قرار میدهیم.
مدل و شبیهسازی
مدل پایه در این بررسی، مدل ارائه شده توسط هی (He)
و همکاران است ]۲.[ ما از بخشهای دینامیک موتونورون، دینامیک فعالسازی عضله، ویژگیهای مکانیکی عضله، دینامیک مسیرهای فیدبک شامل فیدبک سلول رنشاو، فیدبک ارگان گلژی تاندون این مدل، استفاده کردیم. برای دوک عضلانی از مدل جدید ارائه شده توسط ملتنفورت (Maltenfort) و بورک ] (Burke)۱[ استفاده کردیم. این مدل به علت ویژگی های خاص، به خصوص در نظر گرفتن موتونورونهای β در آن، به عنوان مدل دوک عضلانی در بررسی حاضر مورد استفاده قرار گرفت. در این مدل دو پارامتر از بین پارامترهای β، γd و یا γs میتواند به عنوان ورودی به دوک در نظر گرفته شود. عملکرد مدل جدید در یک آزمایش شیب‐ نگهدار ramp-) (and-hold با نتایج هی و همکاران ]۲[ مطابقت داده شد.
برای بررسی رفتار حرکتی یک عضو، در نظر گرفتن تنها یک عضله کافی نیست، زیرا عمده حرکات از برهمکنش فعالیت حداقل دو عضله آگونیست و آنتاگونیست ایجاد میشوند. ما در این جا از اینترنورونهای مهاری و تحریکی بین دو عضله صرف نظر و این دو را تنها از لحاظ نیرو و جابجایی با هم کوپل کردهایم. در این مدل فرض شده است که هر دو عضله مربوطه، با یک اهرم به مفصل متصل هستند، و تغییر طول هر دو از نظر اندازه مساوی، اما در خلاف جهت است (شکل۲). در حالاتی که مفصل خاصی در نظر گرفته شود، به سادگی میتوان با اضافه کردن بلوکهای غیرخطی، تغییر طول هر عضله را به تغییر طول دیگری تبدیل کرد.
سفتی عضلانی
یکی از عوارض بیماری پارکینسون، سفتی عضلانی (rigidity) میباشد. در این عارضه، نیروی ایجاد شده در عضله بیشتر از حد معمول است. بنابراین، برای بررسی این عارضه، یک کشش شیب‐ نگهدار (ramp-and-hold) به مدل اعمال میگردد. ابتدا نظریه فیدبک محیطی مورد بررسی قرار داده شده است. در این حالت میزان تحریک γd از pps۰۵ که برای حالت معمولی در نظر گرفته شده است به pps۰۰۱ و بهره حلقه دوک از ۱ به ۰۱ افزایش داده شده است. این در حالی است که فیدبک β وصل است و γs در مدل قرار ندارد (شکل۳). برای موتونورونهای α و β حد ماگزیمم نرخ آتش pps۵۴ (پالس در ثانیه (pps = در نظر گرفته شده است ]۱.[ برای بررسی نظریه نوسانساز مرکزی، تحریک γ را یک سیگنال سینوسی با دامنه pps۰۲ و فرکانس Hz۵ و بایاس pps۰۵ در نظر گرفته و رفتار عضله آگونیست در برابر کشش بررسی شده است (شکل۴). با توجه به عدم وجود تغییر مشهود در نیروی عضله نسبت به حالت نرمال، نظریه نوسانساز مرکزی، به تنهایی نمی تواند سفتی عضلانی را توجیه کند.
لرزش
همانطور که بیان شد، یکی از مشکلات مهم بیماران پارکینسونی لرزشهای غیر ارادی اندام است. در ادامه به بررسی چگونگی اثر عوامل مختلف بر لرزش اندام در مدل ارائه شده پرداختهایم. برای این منظور، ابتدا باری به وزن N۸ به عضله آگونیست اعمال میکنیم، پس از رسیدن عضله به نقطه تعادل، موتونورون α را با فرمان پله pps۵,۶تحریک میکنیم، تا عضله منقبض شود ]۲.[
در ابتدا برای بررسی همکاری α و γ، در حالت طبیعی یک آزمایش انجام دادهایم. در این حالت میزان تحریک γd و γs را در عضله آگونیست، همزمان با آغاز تحریک α از میزان ۰۴ به ۰۷ رسانده، در عضله آنتاگونیست تحریک γd و γs را از ابتدا تا انتهای آزمایش برابر ۰۴ قرار دادهایم؛ و در حالت دیگری در هر دو عضله، میزان تحریک γd را از آغاز آزمایش برابر ۰۵ گذاشته، فیدبک β را برقرار کردهایم.
نتایج نشان میدهد که با وجود همکاری α و γ، حرکت نرمتر و طبیعیتر است (در حالت اول دامنه نوسانات بسیار کم است).
ابتدا نظریه فیدبک محیطی مورد بررسی قرار گرفته شده است. در مرحله اول میزان تحریک γd را از pps۰۵ که برای حالت معمولی در نظر گرفته شده است به pps۰۰۱ افزایش دادهایم. در این حالت فیدبک β وصل و γs در مدل قرار ندارد، همچنین بهره حلقه دوک برابر ۱ میباشد.
لرزشها بخصوص بعد از انجام حرکت دیگر دیده نمیشدند، بنابراین افزایش γd به تنهایی در این حالت (عدم وجود (γs نمیتواند، ترمور را مدل کند. در مرحله بعد بهره حلقه دوک را به ۰۱ و میزان تحریک γd را به pps۰۵ بر میگردانیم؛ میبینیم افزایش بهره حلقه دوک به تنهایی میتواند، باعث لرزش شود. دلیل افزایش بهره دوک را، ضعیف شدن α به علت افزایش γ بیان کردیم، بنابراین هر دو عامل افزایش بهره دوک و افزایش γ را با هم در مدل قرار میدهیم. نوسانات و لرزشها در شکل۵ دیده میشود. در اینجا همانگونه که در ]۳[ در مورد بیماران پارکینسونی آمده است، لرزش ها بعد از انجام حرکت برای مدتی کمتر از ۱ ثانیه قطع میشوند و سپس دوباره شروع میشوند.
سپس برای بررسی نظریه نوسانساز مرکزی، تحریک γd عضلات یک سیگنال سینوسی با دامنه pps۰۲ و فرکانس Hz۵ و بایاس pps۰۵ در نظر گرفته شد. بهره دوک را برای هر دو عضله برابر ۵ قرار میدهیم (ترکیب دو نظریه نوسانساز مرکزی و فیدبک محیطی (با تأثیر کم)) و رفتار عضلات آگونیست و آنتاگونیست را در این آزمایش بررسی میکنیم. در این حالت، بعد از انجام حرکت لرزشی دیده نمیشود، بنابراین برای سیگنال تحریک γd عضله آنتاگونیست، ۳π/ فاز اولیه قرار میدهیم (به طور دلخواه).
دامنه نوسانات بسیار کم است، بنابراین برای درنظرگرفتن عوامل مختلف بایاس γd را از pps۰۵ به pps۰۸ و دامنه نوسان را برابر با pps۰۴ قرار دادهایم (شکل۶).
سپس، این آزمایش بدون درنظرگرفتن بار خارجی بررسی شد. نتایج نشان داد فرکانس نوسانات در حالت بدون بار بیشتر است: Hz۶ در مقابلHz۵، که در مورد بیماران پارکینسونی، در ]۴[ به آن اشاره شده است.
بررسی اثر برهمخوردن نسبت γd به γs
نشان دادیم که افزایش γd و بهره دوک میتواند باعث لرزش شود. اکنون فیدبک β را قطع میکنیم، بهره حلقه دوک را ۰۱ میگذاریم، نتایج ارائه شده در شکل۷، نشان میدهد که کاهش نسبت γd به γs حرکت نرمتری را موجب میشود (معیار نرمتر بودن حرکت، کمتر بودن دامنه نوسانات طول عضله میباشد، یا به عبات دیگر:کمتر بودن لرزش).
همانطور که مشاهده شد، نسبت γd به γs نقش مهمی را در نرم کردن حرکات ایفا میکند. بنابراین دور از ذهن نیست که مشکلات یک فرد پارکینسونی، به علت بر هم خوردن تعادل بین γd و γs و همچنین افزایش بهره حلقه دوک باشد. آزمایشهایی نیز انجام شد، تا اثر تغییرات نسبت γd به γs را در میزان سختی عضله بررسی کند، اما در آن مورد، کاهش این نسبت، اثر بسیار کمی روی سختی عضلانی نشان داد. (با رساندن γs از ۰۲ به ۰۰۱، حدود %۱ نیروی عضله در کشش مساوی کمتر شد.) بنابراین با توجه به مدل ما به هم خوردن این تعادل به تنهایی نمیتواند دلیلی بر افزایش سختی عضله باشد، و این سختی را میتوان به افزایش توأم γd و بهره دوک نسبت داد.
بررسی اثر حلقه β
همانگونه که در شکل۸ دیده میشود، اختلال عملکردی حلقه β میتواند، به خوبی سختی عضلانی یک فرد پارکینسونی را نشان دهد. برای بررسی اثر افزایش بهره حلقه β در عارضه لرزش، بهره حلقه β را از ۱ به ۵ رساندیم، اما لرزش آنگونه که انتظار میرفت، مشاهده نشد. در این مرحله، به ترکیب عوامل افزایش بهره β و
بهره دوک میپردازیم. بهره دوک را ۵ گذاشته، و بهره β را از ۱ به ۵ میرسانیم. همانگونه که در شکل۹ دیده میشود، ترکیب این دو عامل میتواند، ترمور و لرزش را نشان دهد. علاوه بر آزمایشات ذکر شده، آزمایشاتی نیز روی میزان تأثیر تغییر میزان تأخیر حلقه β (افزایش تأخیر از ms۱۱ به ms۰۲) انجام شد، که اثری روی رفتار عضلات دیده نشد. در اینجا فرض شد، بیماری تنها روی موتونورونهای β و بهره دوک تأثیر گذاشته است. اما باید در نظر داشت که موتونورون های β، خود دستهای از موتونورونهای α هستند. با توجه به این نکته، احتمال کمشدن دامنه تحریک را که در مورد موتونورون α مطرح است، در مورد هر دو موتونورون α و β اعمال میکنیم. برای بررسی این احتمال، تحریک α و بهره β را در ۵,۰ ضرب میکنیم. همانگونه که در شکل۰۱ دیده میشود، این حالت میتواند، لرزش را نشان دهد. با توجه به مشاهدات انجام شده، احتمال اثر عامل اختلال حلقه β در ایجاد عارضههای پارکینسونی وجود دارد.
