گزارش کارآموزی کنترل فیزیکی و شیمیایی دارو

بخشی از مقاله

محل كارآموزي
شركت داروسازي حكيم

مقدمه
چكيده
بشر از ديرباز براي مقابله با معضل درد بدنبال يك درمان و وسيله تسكين خاطر بوده است . در طي قرون و اعصار شيوه هاي مختلف درماني كه برخي از آنها با سحر و جادو و خرافه همراه بوده اند دست به دست يكديگر دادند تا بلكه گره از پاي معضل درد باز كنند ولي اين مهم جزء با سلاح علم و دانش و شناخت حل نگرديد .

با مرور زمان و با گسترش علم و فن و تجهيز وسايل جديد تكنولوژي پيشرفته ،‌انسان به طب نوين و دركنار آن به مقوله ((دارو)) به شكل نوين توجه بيشتري نشان داد . پيشرفتهاي جديد جامعه كنوني ما را قادر ساخته است كه تا حد بالايي توانايي مقابله با درد و آسيبهاي قابل جبران را با توجه به نوع و محل ضايعه و امكانات موجود داشته باشيم .
موجود زنده اي چون انسان ،‌تركيب پيچيده اي از انواع ارگانيسم ها و مكانيسم هاي حياتي عالي است و در واقع بنا به تعبيري شاهكار خلقت است .هر گونه عدم توازن و عدم تعادلي مي تواند منجر به بروز بيماري و اختلال در سيستمهاي بدني و كارآئي كلي انسان گردد ، بنابراين نحوه

بكاربردن دارو، ميزان دقيق مصرف تعداد دفعاتي كه مي بايستي مصرف گردد و اينگونه امور معمولاً توسط اولياي امور (پزشكان و مسئولان امور دارويي) در اختيار مصرف كننده قرار مي گيرد ، به غير از آن مسئله مهم ديگر نحوه ساخت و كيفيت دارو مي باشد كه مربوط به امور داروسازي و كارخانجات توليد مواد دارويي مي شود .

بطور كلي هر دارويي به غير از ماده موثر به يك سري مواد جانبي و كمكي احتياج دارد كه اين مواد جانبي براي كمك به پرس كردن قرص ها ، زمان باز شدن قرص و كپسول در محيط داخلي بدن ، كمك به افزايش مقاومت قرص در برابر ضربه يا پايداري دارو و حتي براي كمك به افزايش اثرات درماني دارو به ان افزورده مي شوند .
بعنوان مثال در يك قرص موادي براي چسباندن ذرات ،چرب و روان كردن قرص ، اسانس

، روكش ، رنگ مجاز خواراكي ماده باز كننده و .... به كار مي رود .
قبل از ساختن يك دارو ، معمولاً بر حسب دستور كار مواد اوليه لازم سفارش داده مي شود . سپس آزمايشاتي بر روي نمونه رسيده انجام داده مي شود تا مرغوبيت و استاندارد بودن مواد توسط متخصصين تاييد شود انجام اين آزمايشها توسط آزمايشگاههاي كنترل كيفي صورت مي گيرد هدف نگارنده از نگارش اين سطور صرفاً ارائه يك گزارش و رفع تكليف نيست بلكه اشنا ساختن ديگران با مجموعه فرآيندهايي است كه بطور كلي ديد خواننده را از يك نظر سطحي به نظر كارشناسي تغيير دهد .

تاريخچه
پس از موافقت مسئولين امور با طي دوران كارآموزي من در روز اول ورود به كارخانه به تاريخچه ان علاقمند شدم و اين بي دليل نبود چرا كه شنيده بودم اين كارخانه قديمي ترين شركت داروسازي در سطح كشور است (البته بنا به ادعاي مسئولان و منبعي كه در اختيارم قرار داده شده بود در هر صورت خواننده در رد و قبول اين مطلب داراي اختيار است) به طوري كه من اطلاع حاصل كردم اين كارخانه اولين بار در حدود سال 1328 بصورت لابراتوار كوچكي در خيابان سرچشمه تهران توسط دكتر عبيدي بنام ((لابراتوار دكتر عبيدي)) تاسيس شد بدليل كمبود جا و همجواري با منازل مسكوني كه طبعاً مشكلاتي را ايجاد مي كرد در سال 1336 به محل فعلي خود در خيابان دكتر علي شريعتي دو راهي قلهك منتقل گرديد . البته امروزه پس از گسترش بي رويه اين مكان

جغرافيايي مسئولين امر احتمال انتقال كارخانه را بخارج از شهر تهران بطور جدي مورد بررسي قرار داده اند . سپس شركت امريكايي ((داوكميكال)) امتياز و سهام آن را خريداري كردند . پس از پيروزي انقلاب اسلامي سازمان صنايع ملي ايران اداره امور ان را در دست گرفت و نام ان را به ((بيوفارما)) تغيير داد . در سالهاي اخير شركت بصورت سهامي عام اداره مي شود و نام آن به تكنولوژي مدرن اين شركت نسبت به نوسازي و تجهيز دستگاهها و ماشين الات خود اقدام نموده است . آزمايشگاه كنترل كيفي شركت داروسازي حكيم با مجهز بودن به دستگاههاي مدرن و كادر كارآزموده نظارت دقيقي بر كليه مراحل توليد صنعتي دارو دارد كه اهم مراحل نظارت به شرح ذيل مي باشد .
- در آزمايشگاه فرمولاسيون ،‌بطور دائم فرمول محصولات مورد مطالعه و احتمالاً تجديد نظر (به مقدار جزئي ) قرار مي گيرد .
- با كمك دانشگاههاي معتبر و مراكز ذيصلاح تستهاي Bioavalability بر روي كليه محصولات صورت مي گيرد .
- در آزمايشگاه كنترل كيفي علاوه بر انجام كليه آزمايشات فيزيكي – شيميايي و ميكروبي زمان پايداري هر محصول پس از گذشت زمان خاصي بر طبق اصول علمي سنجيده شده و با تاريخ مصرف دارو مطابقت مي شود . به گفته مسئولين كارخانه مراحل فوق لابراتوار داروسازي حكيم را قادر به رقابت با ساير شركتهاي مشابه حتي در سطح بين المللي ساخته است .

* در حال حاضر مدير امور مالي و امور اداري كارخانه ،‌يك نفر هستند .
* سرپرست برنامه ريزي ،سرپرستي امور انبارها را نيز به عهده دارد .
* تعميرگاهها و امور فني كارخانه مستقيماً زير نظر مدير كارخانه است .
* در حال حاضر مسئول فني و مدير توليد ،يك نفر است .
* مديريت ازمايشگاه كنترل و فرمولاسيون هر دو به عهده يك نفر است .

بخش اول

تاريخچه شيمي دارويي :
آغاز درمان موثر با مواد شيميايي در قدمت خود محو شده است . زيرا قبل از آنكه تاريخ پزشكي ثبت شده باشد اين درمان وجود داشته است . موفقيتهايي اوليه بدست آمده بر عليه بيماريها اكثراً بر ضد بيماريهاي عفوني بوده است و بر عليه بيماريهايي كه همراه با پيري هستند يعني افزايش خون و سرطان كمتر موفق بوده است . اولين مواد صنعتي ساده كه به عنوان دارو به كار برده شده عبارتند از :
1) اتر C2H5-O-C2H5 2) كلرال CL3-COOH
در اواخر قرن نوزدهم پاستور بررسي در تركيبات ضد عفونت را آغاز نمود كه از آن مي توان به فنل اشاره كرد و در ادامه كاربرد سولفوناميدها به عنوان تركيبات ضدعفونت در سال 1935 پيشنهاد كرد و در دامنه فلمينگ (كاشف پني سيلين) به بررسي آنتي بيوتيكها و ارائه آنها فيشر در قرن نوزدهم گفت : اثر اين دارو و درد مثل رابطه قفل و كليدي است يعني دارويي بسازيم كه داراي ابعاد

مناسب باشد و با گيرنده دارو ارتباط ايجاد كند و ايجاد ارتباط كافي بين دارو و پروتئين (نظريه قفل و كليد در اثر بخشي دارو) كلرات و استانيليد در زمان قديم به عنوان دارو استفاده مي شد كه در آن زمان فقط اثر بخشي آن را در نظر مي گرفتند نه ضرر آنها را داروهايي كه مبارزه با عفونت را دارند پيشرفت بيشتري دارد . دارو چيز خوبي نيست چون عصاره آزمايشهايي است كه ما انجام مي دهيم چون سيستم گوارشي و نظام متابوليسي ما با اين داروها موافق نيست با مشكلات روبرو مي شويم .

تئوري شيمي دارو :

يك دارو يك ماده شيميايي است و عصاره آن مثلاً استامينوفن است .
تهيه دارو نياز به تخصص بالاي شيمي و خالص سازي عالي ميباشد خلوص 98% به درد دارو نمي خورد بلكه بالاتر از آن بايد باشد . ايران ACTIVE دارو(مانند آسپرين) را ندارد و از خارج آن را تهيه مي كند از كشورهايي كه اجازه ساخت اين ACTIVE را دارند و تاييديه بين المللي دارند اين قرصهايي كه استفاده مي شود ماده ACTIVE را به ميزان چند ميلي گرم در واحد قرص توزيع مي كند ايران بايد اين ACTIVE را از خارج (فرانسه) تهيه كند زيرا تكنيكهاي خالص سازي آنها بهتر است و در ضمن اثر سازي آسپيرينهاي فرانسوي و خارجي بهتر از ايراني است زيرا وقتي داخل بدن مي شوند سريع پخش مي شوند و باز مي شوند و اثر ميكند به ثمر رساندن يك دارو كاريك روز نيست و

حاصل 20 سال كار مداوم است وقتي سنتز دارو را انجام دادند روي حيوانات امتحان مي كنند اثرات مثبت و جانبي آن را بررسي مي كنند و همين طور بايد دوز ان را امتحان كرد و بهترين دوز را انتخاب كنند و نتيجه اين موارد تهيه دارويي خوب است و جديد .

آلي : سنتزهاي آلي به منظور بكارگيري اين آموخته هاي شيمي بايد يكسري مباني تعريف را بدانيم .

تعريف شيمي دارويي :
بر اساس تعريف (اليوت)ULYOT شيمي دارويي رشته اي است كه اصول شيمي و زيست

شناسي را به كارگرفته و دانشي مي آفريند كه در آن مواد درماني حاصل مي گردد نتيجه اينكه شيمي دارويي دان نه تنها بايد يك شيمي آلي دان قابلي باشد بلكه بايد اطلاعات اصولي در علوم زيستي به خصوص بيوشيمي و فارموكولوژي داشته باشد .

فارماكولوژي : مطالعه اثر مولكولهاي مختلف بر روي انسان .
ارتباط شيمي دارويي با علوم ديگر به اين ترتيب مي باشد :
طب داخلي ، داروسازي و بيوفارماسي ، زهرشناس و آسيب شناسي ، فارماكولوژي ، شيمي و بيوشيمي ، زيست شناسي و ميكروب شناسي ، شيمي دارويي .
در يك همكاري تنگاتنگ مرتبط به مهم اين تخصصهاست كه دارو ساخته مي شود اگر هر كدام از اين ارتباطها نباشد دارو مناسب نيست . دانش بيوشيمي ايده اوليه را مي دهد كه چه ساختارهايي داراي مضرات كلي و شناخت شده بر روي ژنهاي وراثت يادگيري و بينايي و .... است .
از نظر زيست شناسي و ... بايد بررسي شود بعضي س

اختارها شايد بتوانند ايجاد كننده و رشد دهنده ميكروبها باشند اين دارو بايد توسط فارماكولوژي تست شود كه اثر دارد يا نه ؟ بعد دكتر دارو ساز توسط دانش بيوفارماسي بررسي مي كند زهرشناسي و آسيب شناسي اين است كه ايجاد سموم نكنند و اثرات جانبي نداشته باشد .
طبقه بندي داروها :
به دو صورت كلي انجام مي شود :
الف) طبقه بندي بر اساس ساختمان شيميايي
اين طبقه بندي در گذشته به طور گسترده اي بكار گرفته ش

ده است و هنوز هم برخي از مولفين اين نوع طبقه بندي را بكار مي برند . بر اساس اين نوع طبقه بندي داروها در يك يا چند بخش از گروههاي شيميايي به شكل زير قرار مي گيرند .
استالها RCOOH+2ROHRCHOORR
همي استالR- CHOOHR  RCOOH+ROH
استالها ، اسيدها ، الكلها ، آميدها ، آمينها ، آمينواسيدها ، آمينوالكلها ، آمينواترها ، آمينوكتونها ، تركيبات آمونيوم ، انولها ، استرها ، اترها ، تركيبات هالوژن دار مانند هيوسين ، لاكتامها (آميدحلقوي) راههايي كه ما از شر كليه ناخالص خلاص مي شويم كه يك راه آن اين است .
نمكهاي آمونيوم در آب محلول مي باشند شرط آن اين است كه ما سر ملكول را آنقدر حجيم نكنيم كه نتواند عبور كند كه همان نظريه فيشر مي باشد كه ازت را هم معمولاً به صورت نمكهاي آمونيوم در مي آورند .
ب) طبقه بندي دارو بر اساس اثر فارماكولوژيك
فارماكولوژي : بررسي اثر ملكولهاي مختلف بر روي بدن موجود زنده .
1- مواد فارماكوديناميكي كه در بيماريهاي غيرعفوني براي اصلاح اعمال غيرطبيعي بدن بكار برده مي شود .
2- مواد شيمي درماني كه براي بيماريهاي عفوني بكار مي رود .
3- ويتامين ها
4- هورمونها
كه باز هر كدام از اين موارد تقسيم بندي خاص خودش را دارد مثلاً در بين مواد فارماگودنياميكي گروههاي زير را داريم :
داروهايي كه بر دستگاه اعصاب مركزي اثر مي گذارند ، داروهايي كه دستگاههاي عصبي محيطي را تحريك مي كنند و يا باز مي دارند ، داروهايي كه اصولاً در دستگاههاي قلبي ، عروقي و كليوي اش مي گذارند ، به طور كلي درد يا عفوني است و يا غيرعفوني .
داروهايي كه اثر فارماكولوژي مي گذارد و يك ديناميسم را ايجاد مي كند و آن درد را درمان مي كند كه عفوني نيست . داروهاي عفوني بارزترين علامتش تب است (تب ناشي از سرماخوردگي و تب ناشي از سرطان) و روش مبارزه با تب را شيمي درماني گويند . سرطان از بهم خوردن نظم درون

مولكولي (دورن سلولي) بوجود مي آيد . بنزن و آزبست به شدت سرطان زا مي باشد . بنزن اگر از طريق پوست وارد شود بايد متابوليز شود . يعني سوخت و ساز شوند و دفع شوند . بنزن در فاز اول متابوليسم خود اكسيد مي شوند و اپواكسيد مي شوند و در اينجا ناپايدار است پس در خون بايد نوكلئوفيلهاي بوجود آيد تا اين حلقه را باز كند . اگر در زمان تكثير سلولي اتفاق افتد نظم آنها بهم مي ريزد و سرطان بوجود مي آيد . بيماريهاي عفوني موادشان شيمي درماني است .

ويتامين : براي تقويت مي باشد .
هورمون ها : ساختارهاي مهم خانواده پپتيد مي باشد هم خانواده مواد سازنده بيولوژيكي است . هورمونها ساختمان هاي پپتيدي يا پروتئني دارند .
واكنشهاي اكسيداسيون :
واكنشهاي اكسيد اتيو اغلب در كبد انجام شده و به مقدار كمي هم در پلاسما كليه ها و بافتها انجام مي گيرد آنزيم انجام دهنده عمل اكسيداسيون معروف به ميكروزوم مي باشد براي انجام واكنش هاي اكسيداسيون توسط اين آنزيم ها در كبد بايد حتماً اكسيژن و كوآنزيم NADPH (فرم احيا شده نيكوتينا آدنين دي نوكلئوتيد فسفات) وجود داشته باشد . NADPH با قسمت ميكروزمان و يا قسمت پروتئيني آن تركيب شده و تركيب حاصل مجدداً با اكسيژن تركيب مي گردد و بدين وسيله اكسيژن فعال بوجود مي آيد سپس اين اكسيژن فعال بوجود مي آيد سپس اين اكسيژن فعال توسط يك تركيب حد واسط به دارو منتقل مي شود اين مراحل را مي توان به صورت زير خلاصه نمود :
NADPH +A+H+AH2+NADP+
AH2+O2AH2O2
AH2O2+DRUGD+O+A+H2O
1- اكسيداسيون حلقه آروماتيك 2- اكسيداسيون زنجيرجانبي 3- واكنش اكسيداتيو N دالكيلاسيون 4- واكنش اكسيداتيو داميناسيون 5- واكنش S- اكسيداسيون 6- احياء عامل كربوئيل 7- احياء گروه نيترو 8- احياء گروه آزو 9 – احياء گروه دي سولفيد 10- هيدورليزآميد

دهالوژناسيون :
اين واكنش كه در بعضي از تركيبات دارويي هالوژن مشاهده شده با جدا شدن هالوژن به مقدار كم از بقيه مولكول ها صورت مي گيرد . در فاز دوم يا فاز سنتتيك متابوليت قطبي شده دارو در نتيجه واكنش با مواد قطبي موجود در بدن به مراتب قطبي تر شده و در نتيجه حلاليت بالاي در آب مي تواند از بدن دفع گردد .

فاز سنتتيك :

متابوليت دارو از فاز I :1- گلوكورونيك اسيد 2- گلايسين 3- سيستئين

گيرنده دارو يا رسپتور (RECEPTOR) :
دارويي كه وارد خون مي شود و جذب مي شود (از طرق مختلف عضلات) بايد تحويل يك گيرنده گردد محل درد يك گيرنده دارد هر چه دارو و گيرنده هم سايز و هم اندازه تر باشند بهتر و اختصاصي تر ميباشند . اثر يك دارو موقعي بوجود مي آيد كه آن دارو با متابوليتهاي فع

ال آن با سلولهاي مخصوصي در بدن تماس نزديك پيدا نموده و با ساختمان سلول بستگي پيدا كند اين سلولهاي مخصوص يا مولكولهاي ويژه يا كمبلكهاي مولكولها و يا قسمتهايي از آنها كه قادر به ايجاد پيوند شيميايي با دارو بوده و با پيوستن به دارو قادر به ايجاد يك اثر فارماكولوژيكي هستند . براي هر گيرنده احتمالاً دارويي با كنفورماسيون (صورت بندي) مكمل لازم است و هر وقت دارو مكمل بهتري براي گيرنده باشد كمپلكس ويژه تر بوده و اثر دارو بهتر خواهد بود .
به منظور ايجاد اثر بخشي مولكول دارو بايستي مختصات زير را دارا باشد :
1) مولكول دارو بايستي داراي اندازه مخصوص بوده و گيرنده هم سايز آن باشد به عبارت ديگر دارو به رسپتور مانند كليد به قفل بخورد .
2) مولكول دارو بايد داراي كفيگوراسيون مخصوصي باشد .
3) داراي گروههاي عاملي ويژه در محلهايي خاص يا مخصوصي از خود باشند . مولكول رسپتور (گيرنده) كه ماهيت آن از پروتين است نيز بايستي داراي مختصات زير باشد:
1) دارا بودن گروههاي عاملي
2) دارا بودن فواصل معين
3) دارا بودن قسمت فعال (فرورفتگيها ،برآمدگيها و قسمت هاي مسطح)
4) علاوه بر اين مختصات مهم دارا بودن ميدان مغناطيسي و تقسيم مشخص الكترونها نيز از شرط گيرنده ها هستند .

براي تفهيم بهتر نكات ذكر شده مدل گيرنده داروي پروكائين را ارائه مي نمائيم .

اين در واقع قفل است كه احتياج به يك كليد دارد بستر پروتئيني است كه در همه جاي بدن مي باشد . اگر داروي پروكائين داشته باشيم كه مولكول آن به صورت آمينواسيدها كه با هم بپيوندند

پپتيد را مي دهد كه اين آمينواسيدهاي بهم پيوسته بستر پروتئيني را تشكيل مي دهد .
بايد حداقل دارو و گيرنده از سه نقطه با هم ارتباط برقرار كنند در غير اينصورت ايجاد اثر نخواهد كرد كه يك يون داراي بار مثبت باشد يك پل است دو پلي كه يك سر مثبت و منفي دارد با هم ارتباط برقرار كنند دي پل مي باشند اگر يك پل كه يك سر مثبت و منفي دارد با يك يون ارتباط برقرار كند يون دي پل نام دارد .

از تئوريهاي زمان حاضر مي توان نتيجه گرفت كه هم براي ايجاد اثر دارو و هم براي ايجاد اثر آنزيم بايستي دارو و يا آنزيم دست كم سه نقطه مختلف تماس يا گيرنده و يا سوبسترا (ماده اوليه يا ماده اي كه بتوان روي آن عمليات شيميايي انجام داد) اگر فقط دو نقطه تماس براي پيوند موجود باشد اثر دلخواه بدست نمي آيد اين حالت در رابطه با ايزومرهاي نوري نظير داروي آدرنالين صادق است .
انواع ارتباطات گيرنده با دارو :

1- وان دروالس 2- دي پل – دي پل 3- يون –دي پل 4-هيدورژني

پيش دارو يا پرودراگ (PRODRUG)
كليه تركيبات شيميايي كه بتواند در ارگانيسم ، يك ماده موثر آزاد نمايد را مي توان به عنوان يك پيش دارو معرفي نمود ساخت يك پيش دارو عبارت است از تبديل ماده موثر از نظر بيولوژيكي به شكل حامل بي اثر به طريق شيميايي اين شكل بي اثر داروي موثر را آزاد مي نمايد . U.Stell : آقاي V.Stella خواص يك پيش دارو را در چند مورد بيان نموده است :
1- در اسكلت مادر معمولاً يك عامل موقت توسط پيوند كوالانسي به مولكول دارو متصل است .
2- خود پيش دارو از نظر ميزان تاثير از داروي مادر يا اسكلت مادر كم اثرتر و يا بي اثر مي باشد .
3- پيوند كوالانسي عامل موقت بايستي به نحوي باشد كه در محيط بيولوژي به راحتي شكسته شود اين شكستگي مي تواند توسط روشهاي شيميائي و يا به كمك آنزيم صورت گيرد .
4- عامل موقت در ارگانيسم زنده بعد از آزاد شدن نمي بايستي اثر فارماكولوژيكي و يا سمي

ت داشته باشند .
5- شكسته شدن پيش دارو بايستي سريعتر از متابوليزه شدن پيش دارو و يا داروي به دست آمده از آن باشد .
اهداف متعددي در پنهان سازي دارو مورد نظر است كه عبارتند از :
1) طولاني كردن اثر دارو 2)كوتاه كردن اثر دارو 3) مستقر كردن دارو
4) تنظيم انتقال 5) كمك به تهيه شكل دارويي 6)كاهش سميت و اثرات جانبي دارو

خلق داروها :

داروها از يكي از مسيرهاي زير راه خود در درمان را پيدا مي كنند .
1) كشفيات غير منتظره 2) مطالعات اتفاقي و نامنظم 3)استخراج مواد فعال اصلي از منابع طبيعي 4) تغييرات مولكولي در داروهاي شناخته شده
5) سنتز طراحي شده مواد شيميايي جديد بر پايه اي منطقي .
الف ) كشفيات غيرمنتظره
برخي از داروها و يا كاربرد داروهاي شناخته شده به طور اتفاقي در محل آزمايشگاهي محل هاي درمان ، توسط شيميدان ، پزشك و ... كشف شده است نظير استانيليد ، فنيل بوتازون به عنوان تب زدا ، پني سيلين به عنوان باكتري زدا ، دي سولفيرام براي درمان الكوليسم مزمن پيپدازين به عنوان ضد كرم و انگل و ... .
ب) مطالعه نامنظم
در اين روش كشف داروهاي جديد تمام مواد شيميايي موجود را تحت آزمايشات بيولوژيكي مختلف قرار مي دهند به اميد اينكه برخي از انها اثر مفيدي از خودشان نشان دهند اساساً اين روش كشف داروهاي جديد كه يك روش تجربي است بسيار مثمرثمر نمي باشد براي نمونه جهت بدست آوردن يك داروي ضد تشنج لازم است 000/500 ماده شيميايي مورد مطالعه قرار گيرد . نمونه هاي دستيابي به داروها از طريق مطالعه منظم ولي با پايه منطقي مي باشد كه مي توان از كشف داروي ضد مالاريا و آنتي بيوتيكهاي جديد از موجودات ذره بيني نام برد . نمونه ديگري از كشف دارو از طريق مطالعه نامنظم با پايه منطقي عبارت است از جدا كردن و تشخيص محصولات .

ج) استخراج از منابع طبيعي
داروهاي متعدد كه امروزه مصرف مي شوند به ويژه آنتي بيوتيكها ، ويتامينها و هورمون ها در نتيجه استفاده متمادي و طولاني از عصاره منابع گياهي و يا اعضاي حيواني كشف شده اند .
د) تغييرات مولكولي
اين روش دستيابي به داروها در حال حاضر بيش از ساير روش ها بكار گرفته شده و تحت عناوين دستگاهي مولكولي روش تغيير دهي ، رشو مكانيسمي و ... شناخته شده اند ، اساس اين روش عبارت است از انتخاب يك ماده شيميايي خوب و شناخته شده با اثر بيولوژيكي معلوم به عنوان الگو و سپس ساخت مشابه هومولوگ و يا آنالوگ هاي آن تركيب .
مزاياي روش تغيير مولكولي
1- احتمال زيادي وجود دارد كه مشابه ها ، هومولوگها و يا آنالوگها داراي خواص فارماكولوژيكي الگوي خود باشند در صورتيكه در روش نامنظم اين خواص كمتر است .
2- امكان بدست آوردن محصولات با اثرات فارما كولوژيكي برتر .
3- امكان صرفه جويي در تهيه داروهاي جديد .

4- مشابهت روش تهيه داروي جديد با روش تهيه داروي الگو كه موجب صرفه جويي در هزينه وقت مي شود .
5- مشخص بودن ارتباط دارو و فعاليت بيولوژيكي
6- امكان بكار بردن روش تعيين مقدار از دارو يا مقدار بيولوژيكي موثر دارو مشابه آنچه براي داروي الگو بكار برده مي شود .
ساختار داروهاي جديد با انجام تغييرات مولكولي با بستن آنالوگهاي ساده تر :
1- حذف حلقه 2- بازكردن حلقه 3- بستن حلقه
تعريف آنالوگ يك دارو :
يك آنالوگ در ارتباط با يك داروي نمونه داري تشابه جزئي يا واقعي مي تواند باشد . داروي نمونه معمولاً يك محصول طبيعي با ساختمان شيميايي پيچيده مي باشد . در آنالوگ سازي مي توان با تغييرات جزئي نسبت به ساختمان اصلي مولكولي دارويي جديدرا سنتز نمود در آنالوگ سازي پخش الكترونيكي و شكل هندسي داراي اهميت مي باشد .

متابوليسم داروها :
داروها يا تركيبات خارجي ديگري وارد بدن موجودات زنده مي شوند يا در بدن نگه داري مي شوند و يا پس از مدتي از بدن دفع مي شوند هنگامي كه در بدن هستند ممكن است تحت تغييرات شيميايي قرار گرفته و تركيباتي را بدهند كه اين تركيبات :
الف: يا كمتر فعال هستند ب: بيشتر موثرند ج: داراي اثر مشابه يا متفاوت هستند .
اين فرايند تغيير شيميايي دارو در بدن موجود زنده متابوليسم نام دارد . برخي داروها از قبيل آنالوگ (مشابه) برخي از امين ها ، استروئيدها ، اسيدهاي آمينه و ... با موادي كه طبيعتاً در بدن حيوانات و از ان جمله انسان وجود دارند شباهت بسيار نزديكي دارند از اين رو ب

سياري از اين تركيبات در اثر متقابل ويژه آنزيم ها ، پروتئين هاي حامل و سيستم هاي انتقال مانند مواد طبيعي مشابه خود عمل مي كنند برخي از داروها نظام متابوليسم شان مانند نظام متابوليسم مواد بدن مي باشد معذلك بسياري از داروها اصلا ارتباطي با مواد طبيعي بدن ندارند

از اين رو در متابوليسم آنها آنزيمهاي غير اختصاصي شركت دارند و عبور آنها از غشاء و موانع از طريق انتشار كند يا نظام انتقال غير اختصاصي انجام مي گيرد .
آنزيم غير اختصاصي وقتي چربي مصرف كنيم بايد آنزيمي ساخته شود كه براي چربي است و آن را آنزيم اختصاصي گويند ولي وقتي از داروئي استفاده مي كنيم كه ساختار هيچكدام را نداشته باشد آنزيم آنرا غير اختصاصي گويند چون دارو تعريف شده نيست بايد آنزيم جديد ساخته شود .

عواملي كه در متابوليسم دارو اثر دارد :
1- عوامل محيطي داخلي : شامل جنس سن وزن حلت تغذيه فعاليت درجه حرارت بدن زمينه هاي ميكروبي و قارچي دستگاه روده اي حاملگي مواد شيميايي موجود ديگر تركيب نوارثي حالات فعاليت آنزيمي
2- عوامل تجويز دارو : مسير تجويز محل تجويز سرعت تجويز حجم تجويز تركيب حامل تعداد دوز مدت زمان درمان و ...
3- عوامل محيطي خارجي : شامل درجه حرارت رطوبت فشارج

وي تركيب (اتمسفر محيط نور تشعشات ديگر) صدا فصل ساعت روز حضور حيوانات ديگر محيط زندگي سروكار داشتن با مواد شيميايي بسياري از داروها در جگر از طريق اثر آنزيم ميكورزوم متالوليزه مي شوند روده مغز كليه ها و ريه ها محل هاي ديگر متابوليسم دارو مي باشد براي هر مرحله از متابوليسم كاتاليزورهاي بيولوژيكي لازم هستند كه آنها را آنزيم يا فرمانت ميگويند . آنزيم ها بسيار ويژه بودهد مسئول اين امر هستند كه يك تركيب مشخص در زمانهاي معين تحت واكنش

بخصوصي قرار مي گيرند آنزيمها غير فعال بوده و زماني فعال مي شوند كه با يك مولكول آلي غير پروتيني كه ما آن را كوآنزيم مي ناميم بستگي پيدا مي كند . آنزيم ها قادر به فعاليت در خارج سلول مي باشند و زماني كه از سلول خارج مي شوند بيشتر در تجيزيه و هضم مواد غذايي دخالت مي كنند مانند آنزيم هاي شيره ها ضم آب دهان مايع پانكراس آنزيم ها را معمولا با اضافه كردن

اصطلاح از به اسم سوبسترا (ماده اوليه) نامگذاري مي كنند .
شرط انجام متابوليسم :

براي اينكه يك عمل متابوليسم به جريان افتد بايد كه آنزيم آلي پروتيئن آلي دست كم با سه دارو بستگي نمايد و اين عمل در حقيقت اصل بستگي دارو به پروتين پلاسما منسوج و يا گيرنده ها مي باشد همانگونه كه اختلافاتي در تمايل داروها به پروتين وجود دارد همانطور هم در عمل متابوليسم اختلافاتي در تمايل دارو و آنزيم به چشم مي خورد بدين جهت نيز در عمل متابوليسم يك رقابت براي نقاط تماس يكسان توسط داروهاي مختلف وجود دارد چنانچه دو دارو يا بيشتر كه آنزيم هاي يكسان را براي متابوليزاسيون لازم دارند و بطور همزمان و با غلظتهاي مساوي در خون و يا بافتها وجود داشته باشد فقط يكي از آنها بيشتر بسته شده (با آنزيم واكنش بعد) و متابوليزه شود و در صورتيكه دارو يا داروهاي ديگر تا زمانيكه داروهاي اولي بطور كامل تجزيه نشود تقريباً به صورت غير متابوليزه باقي مي ماند به همين دليل است كه از داروهايي كه همزمان به مريض داده مي شود فقط يكي از آنها مي تواند داراي زمان اثر فارماكولوژيكي طولاني تر باشد به عنوان مثال براي اين نوع واكنشهاي رقابتي به منظور ايجاد بستگي با نقاط تماس آنزيم مي توان داروي دي سولفيرام را نام برد كه براي ترك اعتياد به الكل مورد استفاده قرار مي گيرد دي سولفيرام با ممانعت از عمل آنزيم الستالوئيد اكسيداز متابوليزه شده استالوئيد بوجود آمده پس از مصرف الكل ايتاليك جلوگيري نموده و باعث جمع شدن استالدئيد از بدن و ناراحتي هايي از قبيل فشار زياد جريان خون سر ضربان شديد قلب عرق نمودن زياد و حالت تهوع بوجود مي آيد . عمل متابوليزاسيون را در ابتدا يك نوع خنثي شدن سم در بدن مي دانستند كه اين موضوع قابل قبول نيست چون همزمان كه مي دانيد دارويي وجود دارد كه متابوليته هاي آن يا اينكه خود نيز فعال هستند يا اينكه اثر آنها حتي قوي تر از

تركيب اولي است بعنوان مثال براي تبديل يك داروي غير فعال به يك متابوليت فعال بايد تغيير شكل تركيب غيرفعال پرونتوزيل را نام برد كه يك آنتي باكتري مي باشد اين تركيب در بدن به كمك آنزيم آزودوكتاز (گزوه آزو را احيا مي كند) متابوليزه شده و تركيب فعال آن يعني سولفانيل آميد ايجاد مي گردد مراحل متابوليسم دارو را به دو فاز غير سنتيك سنتزه و سنتيك تقسيم نموده است واكنش

مرحله اول يا مرحله غير سنتيك شامل واكنشهاي اكسيداسيون – احيا هيدروليز و دهالوژنالسيون است و فاز سنتيك زوج شدن متابوليت بدست آمده از فاز يك با مواد قطبي موجود در بدن ديده شده است كه برخي از داروها به خودي خود بي اثر هستند اثر دارويي آنها مديون متابوليت آنها مي باشد چنين وضعي در مورد استوفنيدين و استانيليد به استامينوفن تبديل مي شوند كه اثر ضد

درد اصلي را از خود نشان مي دهند از اين رو استامينوفن خود در درمان معرفي شده است .
نام گذاري داروها :
نشان و نامهاي دارو مي تواند به اين شكل باشد : شماره رمز نام رمز نام شيميايي نام اختصاصي سازنده نام تجاري نشان تجاري نام عام يا ژنريك (GENERIC) مثلاً پوشان نام اختصاصي سازنده مفناميك اسيد است .
نام عام يا ژنريك : نامي است ساده مختصر و پرمعنا كه دارو به صورت مجزا و بدون در نظر گرفتن سازنده ان با آن نام شناخته مي شوند ما در كشور ايران داروسازي نداريم يعني فقط در اين شركتها فرمولهايي كه در كشورهاي ديگر وجود دارد را مي گيرند يعني active آن را مي گيرند و با پودري بي اثر و آب مخلوط مي كنند و با دستگاههايي كه خريداري كرده به صورت قرص در مي آورند سازمانهايي خاص وجود دارند كه عناوين ژنريك را اعلام مي كنند نام عام يا ژنريك توسط سازمانهاي رسمي انتخاب مي شود اين سازمانها عبارتند از :
- سازمان بهداشت جهاني (w.h.o)
- كنواكسيون فارماكوپه آمريكا
اگر دو دارو داراي نام غير اختصاصي برابر (نام عام) ولي نام اختصاصي متفاوت باشند ولي از نظر ساختمان شيميايي هر دوي اين دارو يكسان مي باشند ولي به علت اينكه توسط آزمايشگاههاي متفاوتي ساخته شده اند ممكن است اثرات فارماكولوژيكي آنها به طور بارزي با هم متفاوت باشند .
عوامل متعددي مانند عواملي كه سادور ذكر كرده است علت اين اختلاف مي باشد مانند تكنيك هاي خالص سازي بطور كلي كريستاليزاسيون اندازه انواع و تعداد پوشش خلوص نوع و تعداد ناخالصيها نوع ظرف درب ظرف شيشه آن (در مقا

بل آب مقاوم باشد) عوامل موثر در نگه داري زمان حرارت نور نوسان .
يك دارو وقتي وارد سيستم گوارش مي شود در محيط معده باز مي شود اين ماده موثر است كه وارد خون مي شود و به محل مي رود كه پس از اثر بخشي بايد از بدن خارج شود .
تغيير مولكولي با ايجاد پيوند دوگانه :
با تغيير شيمي فضايي دارو ممكن است تركيبي بوجود آيد كه فعاليت آن متفاوت از تركيب اشباع شده مربوطه باشد اين موضوع در مقايسه اسيد سيس سيناميك صدق مي كند .
تركيب اسيد سيس B فنيل پروپنيك اسيد C6H5-CH2CH2CO2H سيناميك داراي اثر تنظيم كننده بر روي رشد گياهان بود در حالي كه B فينل پروپنيك اسيد فاقد اين ويژگي مي باشد . در تعدادي از داروها گروههاي وينيل و پلي وينيل ديده مي شود در شيمي آلي (H2C=CH)n وينيل گفته مي

شود كه ساخت آنها براساس وينيل دار كردن مي باشد . وينيل دار كردن در جهت معكوس نيز بكار برده مي شود . براي نمونه برداشتن حلقه بنزن از دولسين اما يكي ديگر از روشهاي ديگري كه در دنيا رايج است تغيير مولكولي با ايجاد مراكز فعال مي باشد تغيير فضاي مولكولي دارو گاهي در فعاليت فارماكولوژي دارو به مقدار قابل توجه اثر مي گذارد براي نمونه داروي كلرامفنيكول به واسط

ه دارا بودن دو كربن متقارن داراي چهار ايزومر نوري بوده كه اين ايزومرها داراي ارتباطات انانيتومري و دياستومري مي باشد . d.l بيانگر قرارداد فيشر است كه گنفگوراسيون را بيان مي كند . اگر دو گروه حجيم در يك سمت مولكول باشد اريترو گويند در تريو گروههاي حجيم در دو طرف است . ارايش فضايي هيچ يك از تركيبات بالا يكي نيست حتي بين گروههاي اناتيومري هم تفاوت وجود د

ارد . ايزومري كه مورد استفاده درماني قرار مي گيرد D(-)THERO مي باشد اين ايزومر 50 تا 100 مرتبه اثر باكتريو استاتيك قويتري بر روي ميكروارگانيسم ها نسبت به ايزومر (+) اريترو دارد يك تركيب باكتريواستاتيك عمل ميكند بر روي باكتريها داروي زير يك داروي ضد تشنج مي باشد كه به دليل داشتن كربن نامتقارن داراي يك زوج انانيتومري است ايزومر راست گردان اين تركيب بسيار فعال و ايزومر چپ گردان اين تركيب غيرفعال است .
(DH3)2-CH-CH2-C6H5-CH-CO2H
CH3
اگر يكي از انانيتومرها سمي نباشد ضرورتي ندارد كه مخلوط راسميك را از يكديگر جدا نماييم گو اينكه يكي از ايزومرها بسيار فعال و ديگري فعاليت نداشته باشد در اين صورت ايزومر فعال با رسپتور ارتباط ايجاد خواهد نمود . گاهي اوقات لازم است كه براي منظور خاص از جمله بالا بردن فعاليت بر روي مولكول دارو يك كربن نامتقارن ايجاد نماييم تركيب آريل استيك اسيد كه يك ضد درد است در اين مورد بخوبي گويا مي باشد .
مثال ديگر در اين رابطه داروي ايزوپرنالين مي باشد كه اين دارو براي باز كردن نايژه هاي تنفس

ي است ايزومر چپ گردان اين دارو 5 تا 8 مرتبه از ايزومر راست گردان موثرتر است باز از اين خانواده دارويي است به نام نوراپينفرين ايزومر چپ گردان اين تركيب 70 مرتبه از ايزومر راست گردان آن موثرتر است .
يك روش ديگر ساخت داروها گذاشتن – برداشتن و يا جابجا كردن گروههاي حجيم است . اين فرايند ويژه اصولا در تبديل آگونيست به آنتاگونيست و برعكس به كار مي رود .
آگونيست و آنتاگونيست :
داروهايي كه هم تاثير هستند يعني با يك دسپتور عمل مشابه را انجام مي دهند (تاثير فيزيولوژيكي يكسان) اگونيست ناميده مي شود . ولي داروهايي كه پاسخ بيولوژيكي آنها بر روي يك

رسپتور در جهت خلاف يكديگر است به آنتاگونيست معروف است براي نمونه در بيماري آسم زماني كه زرده هاي گل استنشاق مي شود به رسپتورهايي ميروند كه باعث ترشح ماده اي به نام هيستامين درخون مي گردد تاثير هيستامين در بدن منجر به سرفه اشك و تشنج مي گردد حال اگر اين وضع را مختل كنيم يعني دارويي را ارسال نماييم كه عمل آنزيم ترشح كننده هيستامين را متوقف نمايند اين دارو يك آنتاگونيست بوده و به آن آنتي هيستامين مي گويند با مشاهده مثالهاي زير مي توان دريافت كه اختلاف بين آگونيست و آنتاگونيست درحضور بين گروه هاي حجيم غير قطبي در آنتاگونيست مي باشد.

ايزواسترها :
منظور از ايزواستري اين است كه به طور كلي با تعويض عامل و يا گروه يك مولكول دارو با عامل يا گروه ديگر كه از نظر آرايش الكترونيكي مشابهت داشته باشند منجر به تعويض اثر بخشي دارويي نگردد در سال 1919 لانگمير ازواسترها را اينگونه تعريف كرد اتمها و گروههايي از اتمها كه داراي الكترونهاي ظريفي برابر مي باشند .
ارلن ماير گفت : اتمها يون ها و مولكولهايي كه پوسته هاي محيطي الكتروني آنها را مي توان برابر گرفت .
بيوايزواسترها :
ساختارهاي ايزواستري كه داراي اثرات دارويي مشابه باشند بيوايزواسترها گويند . ايزواسترها به دو دسته تقسيم مي شوند : ايزواسترهاي كلاسيك و غير كلاسيك
ايزواسترهاي كلاسيك :

عبارتند از عناصر هر گروه از جدول تناوبي كه در تعريف ارلن مايري قرار مي گيرد كه خود به چهار گروه :1- يك ظرفيتي 2- دو ظرفيتي 3- سه ظرفيتي 4- چهار ظرفيتي تقسيم مي شوند كه همه اينها در يك ستون جدول تناوبي هستند و همه ارايش الكتروني بيروني آنها 7 تايي است . F,Cl,Br,Le اينها ايزواسترهاي كلاسيك يك ظرفيتي هستند . ايزواسترهاي دو ظرفيتي مثل TE,SE كه سمي هستند و نمي توانند از بدن دفع شوند ايزواسترهاي كلاسيك كه ظرفيتي :SB,P
ايزواسترهاي كلاسيك چهار ظرفيتي :C,SI
ايزواسترهاي غيركلاسيك :
ايزواسترهايي مي باشند كه اگر گروههاي مربوطه در مولكول مشخصي استخلاف ش

وند . آن مولكولها از نظر ارايش الكتروني و فضايي مشابهت دارند .

ضد دردها A Nalgesic:
ضد دردها ضعيف كننده هاي انتخابي دستگاه اعصاب مركزي مي باشد و براي رهايي از درد بدون ايجاد اخلال برهوشياري شخص بيمار به كاربرده مي شود اثر آنها در نتيجه بالا بردن آستانه احساس درد مي باشد بر خلاف طبقه بندي كه در رابطه با ضد دردها شده و آنها را به دو دسته ضد دردهاي مخدر قوي و ضد دردهاي غير مخدر ضعيف تقسيم نموده اند در حال ضد دردها را به دو دسته ضد دردهاي قوي و ضعيف تقسيم بندي مي نمايند .
ضد درد قوي : جهت از بين بردن دردهاي شديد از داروهاي ضد درد قوي كه اكثرا جز تركيبات مخدر هستند استفاده مي شود دردهاي بسيار شديد ناشي از اعمال جراحي و دردهاي سرطاني كليوي و ... با اين گروه از ضد دردها تسكين مي يابد .
ضد درد ضعيف : براي درمان دردهاي ضعيف و يا متوسط به كار مي ر

وند و اكثرا آنها داراي اثر ضد درد ضد تب يا آنتي پريك و ضد التهاب anty flugest و ضد رماتيسم است .

ضد دردهاي قوي :
كه جهت تسكين دردهاي شديد به كار مي روند اكثرا جزء تركيبهاي مخدر بوده و اثر بخشي آنها از طريق سلسله اعصاب مركزي مي باشد ضد دردهايي كه از طريق سلسله اعصاب مركزي عمل مي كنند گرچه از نظر ساختار شيميايي متفاوت مي باشند ولي طبق نظريه jacabson و همكارانش بايستي داراي خصوصيات مشترك زير باشد :
الف) اتم كربن نوع چهارم ب) حضور يك حلقه فنيل متصل به اتم كبن نوع چهارم
ج)حضور يك گروه آمين نوع سوم كه به فاصله دو اتم كربن اشباع شده از كربن نوع چهارم قرار مي گيرد)
د)در صورتي كه ازت نوع سوم جزء يك حلقه شش ضلعي باشد يك گروه هيدوركسي فنولي در موقعيت متانسب به اتم كربن نوع چهارم قرار مي گيرد .
تقسيم بندي ضد دردهاي قوي :
الف )مورفين ب)ضد دردهاي گروه بنزومورفان
ج) ضد دردهاي گروه فنيل پي پريدين د)ضددردهاي گروه دي فنيل پروپيل آمين

مورفين :
اثر ضددرد قوي ترياك از سالها پيش شناخته شده است اين اثر قوي عمدتا ناشي از آلكالوئيد اصلي ترياك به نام مورفين مي باشد كه تا 23% از ترياك را تشكيل مي دهد ديگر از الكالوئيدهاي اصلي ترياك عبارتند از ناركوتين ، پاپاورين كودئين ، پتائين و ... مورفين 5 كربن نامتقارن دارد مورفيني كه اثر بخشي دارد نورپلاريزه را به سمت چپ منحرف مي كند .
استخراج مورفين :
PH را به 9 مي رساند زيرا در اين PH مورفين به صورت آزاد در آمده و به راحتي توسط كلروفرم و ايروپروپانول استخراج مي گردد .
شناسائي مورفين :
به مورفين اسيد سولفوريك غليظ و اسيدنيتريك غليظ اضافه مي كنند با هم واكنش مي دهند و اگر رنگ قرمز ايجاد كند مورفين وجود دارد . براي تعيين مورفين آزاد عموما از روش گراويمتري يا وزن سنجي استفاده مي شود در يكي از اين روشها مورفين با كلرو 2 و 4 دي نتيروبنزن تركيب نموده بلورهاي بوجود آمده را پس از 24 ساعت صاف و پس از شستشو با كمي متانول در حرارت 100- 150 درجه سانتيگراد خشك و توزيع مي نمايند .

مورفين مانند ديگر داروهاي مخدر ضد درد با تضعيف سيستم اعصاب مركزي باعث تضيعف درد مي گردد و تا حدودي نيز از اعمال مركز تنفسي و سرفه ممانعت مي نمايد . از اثر ضد درد مورفين در مواردي استفاده مي شود كه مسكن هاي ديگر براي از بين بردن درد قدرت كافي نداشته باشند براي آمادگي عمل جراحي نيز مورفين استفاده مي شود يكي از متابوليتهاي مورفين نور مورفين مي باشد . برخلاف اشخاص الكلي و معتاد به كوكائين شخص معتاد به مورفين حافظه اش را از دست

نمي دهد . اگر به شخص معتاد آنتاگونيست هاي مورفين مانند لوالورتان يا نالورفين را تزريق كنيم در آنها حالت خماري و كمبود مورفين بوجود مي آيد كه بدينوسيله مي توان به معتاد بودن آنها پي برد .

مشتقات مورفين :

عوارض جانبي مورفين و بخصوص ايجاد اعتياد كه بشر از زمان گذشته متوجه ان بودده دانشمندان را وادار كرد كه با تغييرات ساختار مورفين تركيباتي را سنتز نمايند كه بدون دارا بودن عوارض جانبي داراي اثر درماني باشد بدين منظور اثر فارماكولوژ يكي ديگر الكالوئيد طبيعي ترياك يعني كدئين

راهنماي مناسب براي دانشمندان بود چون يك اختلاف شيميايي كوچك يعني دارا بودن يك فرمول متيل باعث تغيير فارماكولوژيكي قابل توجه از نظر اثر ضد درد و اعتياد نسبت به مورفين مي گردد . تغييرات عمده شيميايي كه مي توان بر روي مولكول مورفين انجام داد به شكل هاي زير مي باشد :
الف) اتري نمودن مورفين اگر R=H باشد خود مورفين است اگر R=CH3باشد كدئين است اگر R=C2H5 باشد اتيلن يا اتيل مورفين است .
ب) استيله نمودن مورفين
استفاده درماني از هروئين با وجود دارا بودن اثر ضد درد و ضد سرفه بسيار قوي تقريباً معلوم گرديده است و علت آن حلاليت خوب هروئين در چربي مي باشد .
ج) احياء نمودن پيوندهاي دو گانه
در نتيجه احيا كاتاليتيك مورفين و كدئين مي توان به دي هيدورفين و دي هيدروكدئين دسترسي پيدا نمود . دي هيدرومورفين داراي اثر ضد درد بوده و دي هيدوركدئين بعنوان داروي ضد سرفه با اثر قوي تر از كدئين مصرف مي شود .
د) تغييرات در گروه هيدوركسيل الكلي :
با اكسيداسيون OH موقعيت آليلي كه با احيا پيوند دو گانه همراه است به مشتقات مورفيني با گروه كتوني مي رسيم . هيدرومورفون و هيدروكدئون داراي اثرات ضد درد و ضد سرفه مي باشند اثر ضد درد هيدورمورفن 5 مرتبه از مورفين قويتر و عوارض جانبي ضد صرفه مي باشند . اثر ضد درد هيدورمورفون 5 مرتبه از مورفين قويتر و عوارض جانبي آن كمتر از مورفين مي باشد نمك كلر هيدارت هيدورمورفون اين تركيب اعتياد آور بعنوان ضد درد قوي براي تسكين دردهاي شديد جراحي بكار مي رود .
الف ) تعويض گروه متيل ازت :
از تركيب نور مورفين با برمور آليل يك آنتاگونيست مورف

ين به نام N آميل مورفين با نالورفين بوجود مي ايد .

ضد دردهاي گروه فنيل پريدين :
پپتيدين (پريدين) مشتقات پپتيدين مي باشد . براي پپتيدين از اپواكسيدها استفاده مي شود كه زاويه 60 درجه دارند و مي خواهد به حالت باز 160 درجه برسد به همين خاطر اپوكسيدها بسيار فعال هستند بنابراين آمين نقش باز را بازي كرده به عنوان نوكلئوفيل به ايپوكسي حمل كرده و آن را باز مي كند . بنابراين در نهايت تركيبي كه تا بدينجا به وجود آمده نيمه تركيب پيريدين مي باشد كه قدرت اسيد بالا دارد . يك به خاطر كشندگي فراوان CO و علت ديگر به خاطر رزونانس زياد PH است .

واكنش كلايزن :

كه اين واكنش در بالا هم پياده شد . اگر PH CO2C2H5 را برداريم واكنش كلايزن ايجاد شده و راندمان پايين مي آيد به همين خاطر PH C=N را گذشته و با آن پيش مي رويم تا در نهايت آن را هيدورليز كنيم .
كاربرد :پپتيدين به عنوان يك داروي ضد درد و آرام بخش براي دردهاي شديد مانند دردهاي سرطاني تجويز مي گردد ديگر موارد استفاده اصلي از پپتيدين در آمادگي براي بيهوشي قبل از زايمان و اسپاسمهاي ماهيچه اي مي باشد .

برخي از مشتقات مربوط به ضد دردهاي گروه فنتيل پيريدين :
نمك كلر و هيدارت و ستو بميدن داراي قدرت اثر دو برابر مورفين است و به علت آسان نبودن متابوليزاسيون اين دارو نظير همه كتونها زمان اثر طولاني دارد . اين دارو با پيريدن جز ايزواسترهاي غيركلاسيك هستند . نمك كلروهيدارت آنها ضد درد قوي مشابه پيپريدين بوده و موارد اصلي استفاده از آن در زايمان آمادگي بيهوشي و تسكين دردهاي شديد قبل و بعد از جراحي است .

ضد دردهاي گروه دي فنيل پروپيل آمين :
در سال 1941 تركيبي سنتز شد كه با نام فروش پولاميدن و نام بين المللي متادون وارد بازار گرديد متادون مهمترين داروي ضد درد از گروه دي فنيل پروپيل آمين مي باشد . اين دارو ضد درد قوي است زيرا آمين نوع سوم ، كربن نوع چهارم و ... دارد .

متادون مانند ساير كاربردهاي مخدر ضد درد براي درمان دردهاي شديد و نسبتاً شديد بكار مي رود و از ان جهت درمان اعتياد به مورفين و هروئين استفاده مي شود . متادون برعكس مورفين از را ه خوراكي موثر است و داراي اثرات جانبي كمتر از مورفين مي باشد و اين دارو اساساً در كبد متابوليزه مي باشد .
فرم چپ گردان متادون داراي قدرت اثر دو برابر مورفين و دوام اثر طولاني تري است . اين دارو داراي اثر ضد درد طبيعي تر از مورفين بوده و نمك تارترات آن ج

هت درمان دردهاي قوي و يا متوسطه مصرف مي شود اثر ضد درد تا 4 ساعت دوام دارد .

ضد دردهاي ضعيف و متوسط الاثر :
داروهايي هستند كه داراي اثر بخشي ضد درد تب ضد تشنج مي بادش . خانواده هاي آنها
1- مشتقات اسيد ساليسيليك
2- مشتقات پاراهيدوركسي آنيلين (پاراآمينوفنل ها)
3- مشتقات پيرازول
4- مشتقات آنتراسيليك اسيد
5- مشتقات فنيل آلكانوليك اسيد

طيف درماني اين داروها وسيع تر از مشتقات مورفين بوده و برخلاف دردهاي مخدر حتي در طويل المدت نيز ايجاد اعتياد نمي نمايد .
اسيد ساليسيك خود به علت اثر التهاب آور بر روي مخاط معده به عنوان يك داروي ضد درد قابل استفاده نبوده ولي مشتقاتش مانند اسيد استيك سالسيك (آسپرين) و ساليسيل آمين داروهاي ضد درد خوبي مي باشد اين تركيب توسط هموفمن (HOFFMAN) كه سعي در ساخت يك مشتق ساليسيلات با قابليت بهتر و سميت كمتر بوده در كارخانه باير ساخته شد . اثر ضد تب و ضد درد آسپرين مانند اسيد ساليسييك است ولي قابليت تحول آن بهتر مي باشد .
مشتقات ساليسيليك اسيد را كه داراي اثر تحريك كننده كمتري بوده و مطبوعتر مي باشد به يكي از 4 روش كلي زير تهيه مي كنند .
الف) تغيير گروه كربوكسيليك از طريق تشكيل املاح استر يا آمين مربوطه
ب) استخلاف به روي گروه هيدروكسيل
ج) تعديل هر دو عامل اسيد و هيدروكسيل
د) وارد كردن هيدوركسيل يا گروه ديگر حلقه فنيل

مشتقات پارا آمينوفنل :
1- آنيلين داراي اثر سمي بودده و اين سمتي ناشي از تشكيل هموگلبين و ممانعت از انتقال اكسيژن مي باشد در سال 1887 اثر ضد درد و ضد تب استانيليد كشف گرديد . استانيليد در ابتدا مورد استفاده فراوان قرار مي گرفت ولي چون اين تركيب نيز در بدن هيدورليز شده و از ان مشتقات سمي نظير آنيلين بوجود مي آيد ديگر به ندرت از آن استفاده مي شود .

انيلين هاي هيدروكسيل دار به آمينوفنل ها معروف هستند و به علت سميت كمتر مورد توجه قرار گرفته اند . پاراآمينوفنل داراي سميت كمتر از دو ايزومر ديگر آن يعني ارتوومتا آمينوفنل مي باشد اين تركيب علي رغم دارا بودن اثر ضد درد و تب مصرف مستقيم آن مجاز نيست .
با استيله نمودن گروه آمين جسمي به نام N استيل پاراآمينوفنل يا استامينوفن بدست مي ايد كه يك داروي مسكن و يك تب بر نسبتاً خوب است .

چون بار منفي با حلقه رزونانس مي دهد در نتيجه H دهنده خوبي است كه در نتيجه ما در اينجا فقط ارتووپارا داريم كه تنها پارا را خالص سازي مي كنيم .

مشتقات پيرازول :

(5 پيرازول و 3و 5 پيرازوليدن دي ان ) با وجود اين كه مدت زيادي از ورود مشتقات پيرازول به بازار دارويي گذشته است هنوز هم بعضي از اين تركيبات جزء مهمترين داروهاي ضد درد ضد تب و ضد التهاب مي باشد . پيرازولونها در طبيعت وجود نداشته و همگي از راه سنتز بوجود مي ايد .
داروي فنازول داراي اثر ضد درد و تب بر بوده است و به ندرت از آن به عنوان داروي ضد روماتيسم استفاده شده است .
آمينوفنل ها داراي اثر ضد تب ضد درد و ضد روماتيسم مي باشد عمدتاً در كبد بكار مي رود .
پيرازوليدن دي ان ها :
اولين بار به منظور تغيير حلاليت آمينوفنازول از تركيبي به نام فنيل بوتازون استفاده مي شده كه اين تركيب به صورت مخلوط با آمينوفنازون قادر به افزايش حلاليت مي باشد و به اين ترتيب فراورده داروئي ايزگاپيرين بدست آمده است . بعدها ثابت شد كه خود فنيل بوتازون داراي اثر فارموكولوژيكي بسيار قوي بوده و به اين ترتيب اين تركيب كه داراي ساختار 3 و 5 پيرازوليدين دي ان مي باشد وارد بازار گرديد .

فنيل بوتازون :
فنيل بوتازون با نام فروش بوتازوليدين براي معالجه بيماريهاي حاد و مزمن مفاصل دردهاي روماتيسمي عضلات و نقرس مورد استفاده قرار مي گيرد . فنيل بوتازون را بايستي با احتياط مصرف نمود چون عوارض جانبي آن زياد بوده و در روزهاي بالا التهاب معده و خونريزي به همراه دارد . ضد دردهاي خانواده آنترا لينيك اسيد :
اسيدآنترالينيك خود به عنوان دارو قرار نگرفته است ولي از مشتقات قديمي آن مانند مفناميك اسيد نيفلوميك اسيد و تركيبات جديدترين از ان مانند كلونيكسين و ضد تب هاي مناسب استفاده مي شود . قدمت اثر ضد التهابي يك تركيبات مشابه آمينوفنازون بوده و اثر ضد درد آنها مقوي تر از ضد التهاب آن مي باشد از مفناميك اسيد براي كاهش و تسكين انواع دردها و از نيفلوميك اسيد براي دردهاي روماتيسمي استفاده مي شود .
مشتقات آريل الكلانوئيك اسيدها (مشتقات ايندول استيك اسيد)
آريل الكلانوئيك اسيد جزء داروهاي ضد درد و ضد التهاب مي باشند چون ميزان مصرف براي آن بالا است آن مقداري كه بايد داده شود زياد است هنگام دفع مشكل است و موارد مصرف را محدود مي سازد .
ايندومتاسين كه دارويي از اين خانواده مي باشد داراي اثرات ضد درد ضد تب و ضد التهاب مي باشد .

داروهاي ضد سرفه :
سرفه : رفلكسي است كه محل و منشاء آن از حلق تا عميقترين بخش هاي دستگاه تنفسي مي باشد .
داروهاي مسكن سرفه يا تضعيف كننده رفلكس سرفه (Antiussives)
الف) الكالوئيدهاي ترياك و مشتقات آن :
مهمترين الكالوئيد ترياك يعني مورفين قادر به كاهش تحريك پذيري مركز سرفه مي باشد . تغييرات كوچك در مولكول مورفين باعث تغييرات قابل توجهي در اثر فارموكولوژيكي آن مي گردد مشتقات كدئين اتيلين و فولكودئين كه به اين طريق بدست مي ايند و يا تركيب دي هيدروكدئين كه از هيدروژنه نمودن كدئين حاصل مي شود مستقيماً برروي مركز سرفه اثر نموده و به اين ترتيب آنتي توسيوهاي با ارزشي مي باشد .

ب) تركيبات دارويي ضد سرفه غير مخدر و سنتيك :
دكسرترومورفان : اين تركيبات n متيل مورفينال مي باشد و در نتيجه از متيلاسيون لورفانول بدست مي آيد اين تركيبات داراي اثر ضد سرفه مي باشد . و اعتياد آورد نمي بشد .

داروهاي خلط آور :
در بسيار از عوارض ريوي علت سرفه غلظت زياد ترشحات خشكي مخاط و كمي ترشحات است در اين حالت از داروهايي كه موجب رقيق شدن يا افزايش ترشحات مخاطي مي گردد و يا اينكه دفع و كنده شدن آن را اسان مي نمايند استفاده مي گردد .

گاياكل :
با سولفونيله نمودن گاياكل مخلوطي از دو ايزومر سولفونيك اسيد مربوطه تهيه مي شود كه همراه پتاسيم آنها به نام پتاسيم سولفو گاياگل داراي اثر خلط آور مي باشد . نمك پتاسيم اين دو مشتق سولفونه شده و اثر خلط آور دارد .

گايفنوزين :
گايفنوزين يك خلط آور خوب مي باشد و جزء مشتقات گاياكل محسوب مي شود كه اين دارو در درمان سرفه هاي غير خشك استفاده مي شود .

برم هگزين :

داروي برم هگزين به دليل دارا بودن عوارض جانبي ناچيز در برونشيت حاد و مزمن التهابات مزمن ريوي تاثير مي گذارد .

بيهوشي كننده هاي عمومي :

بيهوشي حالت از كار افتادگي موقت و يا فلج برگشت پذير سلسله اي اعصاب مركزي مي باشد كه در آن احساس درد عكس العملهاي دفاعي احساس وجودي كشش عضلاني بطور موقت كاهش يافته و يا از بين مي رود .
هوش برها به دو دسته كلي تقسيم مي شوند :
1- هوش برهاي استنشاقي 2- هوش برهاي تزريقي

هوش برهاي استنشاقي :
1- سيكلو پروپان : داراي اثر مشابه اتر مي باشد مخلوط 3 تا 5% ان ضد درد بوده و مخلوط 5 تا 7 درصد آن ايجاد بيهوشي مي كند براي انجام عمل جراحي از مخلوط 15% آن با اكسيژن استفاده مي شود.
2- هيدوركربنهاي هالوژن : در بين هيدروكربنهاي هالوژنه كلريد اتيل و كلروفرم داراي اهميت بيشتري مي باشد .
3- هالوتان : ماده اي بي رنگ با بوي مشابه كلروفرم و مزه شيرين مي باشد . سوازاننده مي باشد و داراي نقطه جوش بالا است . هالوتان يك هوش بر سريع الاثر با قدرت هوش بري حدود 2 برابر قوي تر از كلروفرم و 4 بار قوي تر از اتر مي باشد . از ساختارهاي اتري به عنوان هوش بر استنشاقي ميتوان از وينيل اتر و اترهاي هالوژنه نام برد .

بخش دوم

مشخصات و شرايط كار در يك لابراتور داروسازي نمونه :
لابراتوار داروسازي يك موسسه توليدي و در واقع يك واحد صنعتي است كه مانند ساير واحدهاي توليدي ملزم به رعايت استانداردهاي خاصي (كنترل دقيق محصولات از نظر فيزيكي شيميايي و ميكروبي) بر روي محصولات توليدي اش ميباشد . برخلاف ساير واحدهاي توليدي در يك لابراتوار داروسازي فرمولاسيون و نحوه ساخت محصول بر امور تجاري يا بازاريابي كالا ارجح است و هدف اوليه تهيه دارو با كيفيت بالا و يا حداقل استاندارد و در مرحله بعد سود اقتصادي و پيامدهاي آن مي باشند .
موقعيت محلي و وضع كلي ساختمان لابراتور مشخصات و شرايط انبارها و قسمت توزين مواد اوليه شرايط مكاني قسمتهاي مختلف بخش توليد و بسته بندي – تعميرات – خدمات عمومي – بهداشتي و كمكهاي اوليه و بالاخره شرايط ويژه اي كه آزمايشگاههاي كنترل كيفي و قسمت هي بهداشتي تابعه آن بايد داشته باشند همگي از اهميت خاصي برخوردارند .در كنار آن ذكر قسمت تاسيسات و موتورخانه مركزي – بخش حفاظت و ايمني – كتابخانه – نمازخانه – سالن غذا خوري – بخش پوشاك كاركنان فني و بالاخره بخش اداري نيز حائز اهميت است . معمولاً بهتر است قسمت توليد محصولات دارويي كنار هم و مرتبط به هم باشند كه در اي

ن لابراتور اين نكته دقيقاً رعايت شده است . اينكار علاوه بر گردش سريع امور حمل و نقل را نيز آسان مي سازد و از اتلاف نيروي انساني و زمان و ايجاد ضايعات جلوگيري مي نمايد . علاوه بر آن نزديكي به اماكن عمومي نظير آشپزخانه و خدمات عمومي ممكن است هوا و محيط بخش توليد را آلوده نمايد .بنابراين وجود يك سيستم تهويه مطبوع قوي و كارآمد ضروري است . بخش توليد خود به چند زير بخش تبديل مي شود :
الف- بخش تهيه پودر و گرانول خوراكي

ب- بخش تهيه قرص يك لايه و دو لايه (نظير قرص هاي جوشان ويتامين c يا قرصهاي آنتي بيوتيك )