بخشی از مقاله
UPS در ديابت و مرض چاقي
زيست شيمي BMC
مرور- UPS در ديابت و مرض چاقي
چكيده- نوع دوم ديابت توس طكاستي‌ها هم در علامت‌دهي انسولين و هم ترشح انسولين به وجود مي‌آيد. در ميان نقش سيستم متغير موجود (UPS) در پيدايش بيماري نوع دوم ديابت بسياري از مسائل هنوز كشف نشده‌اند، مثال‌هاي كم موجود در مكتوبات در حال افزايش هستند و هدفهايي براي توسعه دارو پيشنهاد مي‌كنند. مطالعات نشان مي‌دهد كه مقاومت انسولين مي‌تواند توسط تحريك كمي از ملكول‌هاي مهم در سير علامت دهي انسولين القاء شود، به ويژه انسولين گيرندة لايه پروتئيني و (Akt)AKT1.
علاوه بر آن، يك نقص در ترشح انسولين مي‌تواند با توجه به تنزل غيرمستقيم UPS از 1RS2 در سلول‌هاي لوزالمعده اتفاق افتد. همچنين UPS ظاهر مي‌شود تا در پيوند تنظيم چربي در توليد چربي و پي توسط جگر شامل شود و مي‌تواند بر افزايش مرض چاقي تأثيرگذار باشد. ديگر مكانيسم‌هاي ممكن براي عيوب غالب در علامت‌دهي انسولين و ترشح آن باقي مانده تا كشف شود، كه شامل نقش فراگير گيرندة انسولين دروني و انسولين در رفت و آمد است.
سير پروتئين درگير در بيماري
مقدمه:
شيوع جهاني ديابت (معمولا به عنوان يك بيماري مي‌شود) با سرعتي همچون يك بيماري اپيدمي و همه‌گير در حال افزايش است. اين در ابتدا مربوط به تغييرات سبك زندگي است كه منجر به چاقي مي‌شود كه يك عامل بزرگ خطر براي ديابت است. در جامعه‌هاي پيشرفته يا در حال توسعه، مردم داراي تحرك بسيار كمي هستند بنابراين كالري كمتري را مصرف مي‌كنند. همچنين آنها از رژيم غذايي با كالري زياد استفاده مي‌كنند، در نتيجه در يك شبكه مثبت از تعادل كالري در بدن ذخيره مي‌شود و چاقي را به وجود مي‌آورد (مرور در [1,2].
ديابت يك بي‌نظمي متابوليك است، ابتدا به صورت سطوح گلوكز در چرخه خون بالا آشكار مي‌شود. سطوح گلوكز خون به طور نرمال در طي يك ميزان محكم از 6/3-0/6 ( ) ذكر شده است. بالا آمدن گلوكز خون، بعد از يك وعده صرف غذا، انسولين از سلول‌هاي جزاير لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازي مي‌كند. چرخه انسولين دو تأثير اصلي دارد. يكي محرك گلوكز بالا در ميان سلول‌ها توسط تشويق به كارگيري از يك انتقال دهندة گلوكز ويژه (GLUT4) GTR4، توسط كيسه‌هاي كوچك درون ياخته‌اي به اعضاي پلاسما است ]3[. GTR4 ابتدا در اسكلت ماهيچه و بافت چربي بروز مي‌كنند ]4[. ماهيچه‌هاي اسكلتي براي شركت گلوكز محرك انسولين بعد از صرف غذا با توجه به ميزان زيادي آن محاسبه مي‌شود. تأثير اصلي ديگر انسولين توقف گلوكز توليد شده در كبد است. توليد گلوكز توسط كبد براي نگهداري سطوح گلوكز خون در حالت پايدار حياتي است و توسط تجزية ذخيرة گليكوژن اتفاق مي‌افتد. همچنين گلوكز
مي‌تواند توسط كبد از طريق تركيب denovo از اسيدهاي آمينه و گليسيرين توليد شده توسط تجزيه ذخاير پروتئيني در ماهيچه‌هاي اسكلتي و ذخاير چربي در بافت چربي توليد شود (مروز در ]45[. اگر چه ديابت بهترين تشخيص به عنوان يك بي‌نظمي از سطح گلوكز است، بيماري از ديگر متابوليزم‌هاي نابهنجار پيوسته هستند. انسولين يك هورمون آنابوليك و محرك
پيوندي پروتئيني و چربي‌سازي و مانع تنزل پروتئين و چربي كافتي (تجزيه چربي) در بافت‌هاي مشخص است. بنابراين، ديابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوكز خون بلكه همچنين توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسيدهاي آمينه و اسيدهاي چربي مشخص مي‌شود (مرور در ]8-6[.
طبقه‌بندي ديابت‌ها- بيشتر حالت‌هاي ديابت به يك يا دو مقوله ختم مي‌شود كه در علت‌هايشان و بيماري‌زائي آنها بسيار مشخص هستند ]9[. نوع اول ديابت كه براي تقريبا %10 از موارد در بيشتر جمعيت است گرايش به تخريب مصون‌سازي از انسولين توليدي سلول‌هاي در جزاير لانگرهانس لوزالمعده دارد، ديابت در بيمارستان مشهود است و بيماران براي جايگزين درمان احتياج به انسولين دارند. اگر چه معمولا در جوانان بيشتر است (بنابراين ديابت نوجوانان خوانده مي‌شود) همچنين نوع اول ديابت مي‌تواند در بزرگسالان نيز رخ دهد. نوع دوم ديابت براي اكثر موارد باقي مانده ديابت به حساب مي‌آيد. در كل، اين نوع از ديابت از دو نقص همزمان پديدار مي‌شود، مقاومت انسولين كه با توجه به كاستي در علامت‌دهي انسولين در
بافت موردنظر به وجود مي‌آيد، و يك نقص نسبي در انتشار انسولين لوزالمعده دومين كاستي به حساب مي‌آيد. احتياجي كه براي يك كمبود در پخش انسولين است در افراد چاقي كه داراي مقاومت انسولين هستند مشخص مي‌شود. اين بيماري‌ها سبب پيشرفت ديابت نمي‌شود زيرا آنها توانايي پخش انسولين در سطوح بسيار بالا را توسط افزايش درهمي سلول دارا هستند. معمولا چاقي سبب مقاومت انسولين مي‌شود، چاقي در سطح جهان اپيدمي (همه‌گير) شده است و يك اپيدمي ملازم با آن ديابت نوع دوم است كه توليد مي‌كند. اكنون
چربي به عنوان عوامل ترشح خوشي است و بعضي از اين‌ها (مانند: ليپتين، چربي برجايشي، مقاوم) مي‌توانند حساسيت انسولين را تعديل كنند، بنابراين؛ توليد دگرگوني‌هايي از اين عوامل در چاقي مي‌تواند عامل معرفي براي ديابت باشد (مرور در ]10[. ديگر نمونه‌هاي كميابي از ديابت موجود است. براي مثال: تغيير ناگهاني در گيرنده انسولين مي‌تواند به مقاومت شديد انسولين و عيوب بيمارستاني مانند خوره منتهي شود ]11[. تغيير ناگهاني در DNA همچنين با ديابت ارتباط دارد ]12[. علاوه بر آن، داروهاي حقيقي مي‌تواند بر ازدياد قند خون و يا ديابت تشديد شدة موجود همچون شكل نهفته از اين ديابت غالب آيند.
مكانيسم علامت‌دهي انسولين
چرخه انسولين تأثيراتش را توسط منع كردن گيرندة انسولين بر بافت‌هاي مشخص نشان مي‌دهد، با توجه به فعاليت از مسيرهاي علامت‌دهي متعدد اين اتفاق مي‌افتد (شكل 1) مرور در ]13[. گيرنده انسولين يك عضو گيرنده كليه است و مانع گرفتن انسولين در اين گيرنده با توجه به تغييرات ساختاري مي‌شود كه فعاليت‌هايي در سطح پلاسماي سلول به وجود مي‌آورد ]14[. اين نتايج هم در درخشندگي خودكار گيرنده و هم درخشندگي ديگر مولكلو‌ل‌هاي پروتئيني وجود دارد. لايه‌هاي كناري گيرندة انسولين اعضاي اشكال فرعي گيرنده
انسولين (IRS) هستند (مرور در ]15[. اين اعضاي خانوادة IRS در اهميت نسبي‌شان در سلول‌هاي متفاوت و بافت‌ها متغير هستند و بنابراين مي‌توانند اعمال خاصي از انسولين را تدبير كنند. درخشندگي پروتئين‌هاي IRS بر مقاومت تيروزين بر استخدام ملكول‌هاي علامت‌دهي در اين پروتئين‌ها نتيجه مي‌دهد. اين به كارگيري معمولا توسط موانع درخشندگي شكل
عمده‌اي مانند (Src همولوژي 2) قلمروها به ميان مي‌آيد و كليدي همچون علامت‌دهي ملكولي، كيناز PI3 است. به كارگيري كيناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگي اعضا نتيجه مي‌دهد ]16[، كه منتهي به بكارگيري اعضا و فعاليت علامت‌هاي پايين كيناز (AKt)AKT1 است. در عوض، كيناز AKT، در درخشندگي ديگر پروتئين‌ها مشخص كننده‌هايي است كه بسيار ناشناخته هستند.
به هر حال، چندين نشانة پايين از فعاليت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است كه منتهي به تحريك پروتئين ]19[ و پخش گليكوژن به ترتيب مي‌شود. سرانجام، اين تغييرات در تأثيرات متابوليك از انسولين همانطور كه در بالا توضيح داده شد، نتيجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهميتي در طي پيشرفت جنيني، انسولين يك فاكتور رشد است. تحريك تكثير سلولي توسط انسولين از ميان فعاليت راه كيناز Ras-Raf-MAP غيرمستقيم است ]23-20[. فعاليت اين راه‌ها با توجه به توانايي محرك انسولين IRS1 به منع پروتئين (Grb2) GRB2 در ازدياد سلول‌ها اتفاق مي‌افتد. در عوض، اين فعاليت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوكلوتايد را تغيير مي‌دهد، با توجه به فعاليت‌هايي از مسير علامت‌دهي كيناز Ras-Raf-MAP منتهي مي‌شود ]20-23[.
مكانيسم انتشار انسولين – انتشار انسولين به سختي توسط سطوحي از چرخة گلوكز كنترل مي‌شود و به سطوح كمتري از اسيدهاي آمينه ختم مي‌شود (شكل 2) (مرور در ]24، 25[. توانايي سلول‌هاي لوزالمعده در عملكردي به عنوان يك گيرندة گلوكز است كه بسيار زياد به اصطلاح ايزوفورم‌هاي مخصوص از گيرنده‌هاي گلوكز و گليكوژن در اين سلول‌ها مرتبط است. سلول‌هاي ايزوفورم GTR2 از انتقال دهندة گلوكز را بيان مي‌كند كه يك km براي انتقال گلوكز از 20-15 دارد. بنابراين، جريان گلوكز در اين سلول‌ها به چرخة متمركز گلوكز بستگي
دارد. علاوه بر آن، گليكوكيناز سلول يك km تقريبا 8 دارد كه همچنين اجازة تكثيري از گلوكز – 6 – فسفات به سطوح گلوكز محدود مرتبط مي‌شود. بنابراين، سطوح بالاي گلوكز بيشتر گلوكز – 6- فسفات را تكثير مي‌كند كه، از ميان گليكوسيس و اكسيدفسفات، به توليد ATP از ADP منتهي مي‌شود. اين سرعت افزايش درون ياخته‌اي از ATP به ADP در منع يك ATP حساس مجراي به غير متعادل كردن اعضاي پلاسما منتهي مي‌شود كه يك ولتاژ مرتبط به مجراي در سيتوسيس بيروني از دانه‌هاي ترشحي شامل انسولين و آزادسازي انسولين در اين چرخه را نتيجه مي‌دهد. همچنين متابوليسم ميتوچاندريال چندين متابوليسم ديگر را تكثير مي‌كند كه توانايي تحريك ترشح انسولين ماوراي تأثيرات نئوكتايدهاي آدنين (نوعي باز پورين
بفرمول ) نشان مي‌دهد. همچنين ازدياد قند خون مزمن حركت ژن‌هاي انسولين را فعال مي‌كند در نتيجه در de novo تركيب و پيوندي از انسولين به وجود مي‌آيد.
*حضور هميشگي و استحكام انسولين*- مكانيسم‌هاي ملكولي كه نتيجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولين است تنها شروعشان در معني‌دار شدن آنها است ]26[. در پرورش سلول، مقاومت مي‌تواند با توجه به تكرار كمي از گيرندة انسولين اتفاق افتد. در بيماران ديابتي، تعداد كمي از تحقيقات نشان مي‌دهد كه تعداد گيرنده‌ها در نوارهاي عايق‌بندي
شده از ماهيچه‌هاي اسكلتي شكم (بطني) كاهش يافته است، اما در قسمت‌هاي عايق شده در بافت‌برداري از كبد نرمال بودند ]28[. بيشتر مشاهدات ما از كمبود فعايت درگيرندة كيناز در اين نمونه‌ها، توسط درجه‌اي از محرك انسولين تيروزين از گيرنده و IRS1 اندازه‌گيري مي‌شد ]28 و 27[. بيشترين مقاومت انسولين با توجه به استحكام در ملكول‌هاي پاييني منفرد از گيرنده ظاهر مي‌شود. براي مثال، در مراحل مقاومت انسولين، IRS1 مي‌تواند در استحكام سراين (Serine) تابيده شود ]29[ مرور در ]30[. اين تابندگي سراين با كاهش محرك انسولين تيروزين از IRS1 مرتبط است و در توانايي اين پروتئين براي تعادل علامت‌دهي‌ها كاهش صورت مي‌گيرد. با توجه به آن، فعاليت IRS مي‌تواند همچنين توسط تنزيل درجه صورت
گيرد. در خطوط سلولي متفاوت، (براي مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) مي‌توانند در همه جا حضور پيدا كنند و توسط اشكال مختلف كاهش يابند. اين حضور همه جانبه توسط اشكال SOCS1 و SOCS3 غيرمستقيم مي‌شوند، كه نقشي به عنوان فاكتورهاي شناسايي لايه‌ها در مسدود كردن زير مجموعة RING از اشكال گوناگون دارد. علاوه بر بيانات گفته شده، اين تنزيل درجة محرك‌هاي گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر كبد پرورش يابند ]33[. اشكال SOCS3 و SOCS1 با زيرگروه (VHL) از RING نشان داده
مي‌شوند و توسط سيتوكيناز تحريك مي‌شوند ]34[. چنين استنباط‌هايي توسط عوامل فتنه‌انگيز به ويژه در تعداد بسيار زيادي از مشاهدات اخير جلب توجه كرده است، پيشنهادي است كه ديابت و مرض چاقي مراحل پيش- مهيج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) يك نقش مهمي در غيرمستقيم نشان دادن مقاومت در برابر انسولين است (مرور در ]35[). ديگر تحقيقات همچنين يك نقشي براي تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولين دارد. براي مثال، اكسيد نيتريك (NO) در نشان دادن مقاومت انسولين به كار برده شد، براي مثال Inos بيهوش كرد موش‌هايي كه به انسولين حساسيت بيشتري داشتند و بيشتر مقاومت انسولين در موش‌هاي مبتلا به مرض چاقي بود تا موش‌هاي وحشي ]36[.
يك مكانيسم ممكن براي اين تأثيرات توسط قياسي از تنزيل درجة IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌هاي ماهيچه‌اي پيشرفت مشخص مي‌گردد ]37[. علاوه بر آن، ديگر سلول‌ها، مدل‌هايي از مقاومت انسولين را رشد مي‌دهند مانند فشار تجزيه يا افشاي مزمن در انسولين يا IGF1 (IGF-1) به تنزيل درجة سلول‌ها از IRS2 در نشان داده شده است ]32[. تنزيل درجة IRS1 همچنين در انسولين مزمن اتفاق مي‌افتد و سلول‌هاي CHO نشان مي‌دهد كه گيرندة انسولين يا IRS1 اظهار مي‌كند ]31[. مكانيسم‌هاي حقيقي و سيستم‌هاي پروتئولوتيك براي تنزيل درجة اشكال IRS در موقعيت‌هاي ناشناس باقي مانده مسئول هستند. با اين وجود، اين واضح است كه تنزيل درجة اشكال IRS مي‌تواند عاملي در
توسعة مقاومت انسولين باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخير پيشنهاد مي‌دهد كه مقاومت همچنين مي‌تواند بيشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعاليت علامت‌دهي ملكول‌ها وجود داشته باشد. براي مثال، تحريك هاي چربي‌دار توسط سيتروزين به همه‌گير تبديل مي‌شود و AKT1 را از دست مي‌دهد. با توجه به اين، AKT1 همديگر نشان مي‌دهد كه فعاليت 6 مرتبط است و به عنوان يك همه‌گير توسط يك مانع مسدود مي‌شود ]38[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هايي از مسير علامت‌دهي بهتر تعريف مي‌شود، نقش‌هاي جديدي براي همه‌گير
شدن مشخص شده است. معمولا انسولين بيان كنندة توليد گلوكز هپاتيك است و يك ويژگي كليدي از مقاومت انسولين نوع دوم ديابت سبب افزايش گلوكز خارج از كبد توسط ژن‌هاي گليكون است. انسولين اين اثر را توسط بيان انتقال فعاليت از آنزيم‌هاي كدگذاري شدة ژن‌ها در مسير گليكوژن نشان داده مي‌شود. يافته‌هاي اخير نشان مي‌دهد كه محرك‌هاي انسولين يكي از اين فعاليتهاي رونويسي، TORC2، است و اين فسفوريت‌ها به يكي شدنشان و نشاني براي تنزيل درجه توسط اشكال مختلف COP1 منتهي مي‌شوند ]39[. يكي ديگر از
مكانيسم‌هاي ممكن براي شكل‌دهي علامت‌هاي انسولين از ميان عبور و مرور گيرنده‌هاي انسولين است. مانند ديگر اعضاي گيرنده‌ها، نتايج مسدود شده در گيرندة دروني همچنين مي‌تواند در اعضاي پلاسما دوباره ظاهر شود يا ليزين‌ها براي تنزيل درجه نشان داده شوند. در طي اين رفت و آمد از ميان سلول‌ها در پايانه‌ها، گيرنده فعال باقي مي‌ماند ]40[، و همچنين افزايش مي‌يابد يا سرعت بيشتر عبور و مرور مي‌تواند در تقيل علامت‌دهي‌ها نتيجه دهد. در مجراهاي سلولي، همچون Hela و 293HEK، بسياري از گيرنده‌هاي تيروزين كيناز
همه‌گير شدن محرك‌ها نشان داده شده است و چنين همه‌گيري به وضوح در پايين آوردن چرخه‌هاي گيرنده شامل مي‌شود كه توسط تحريك عبور و مرور گيرنده از اعضاي پلاسما به ليزوسام است (مرور در ]41[). به درستي، مداخله با درجه پايين از گيرنده (در سلول‌ها با شكل‌هاي متغير از گيرنده اتفاق مي‌افتد) يا اشكال همه‌گير (براي جلوگيري از تداخل‌شان) در افزايش سطوح گيرنده نتيجه مي‌دهد. در حالتي از EGF ]43،42[ يا HGF ]44[ مي‌تواند به انتقال سلول‌ها منتهي شود. اگر چه گيرنده‌هاي دوگانه مانند EGF، PDGF و گيرنده‌هاي HGF
به عنوان يك گونة همه جا شناخته شده‌اند، اما انسولين يا گيرنده‌هاي IGF1 تحت شرايط پرورش سلولي مشابه رخ مي‌دهند و ستيزه‌گرانه با مشاهداتي براي اين گيرنده‌هاي بسيار مشابه باقي مي‌ماند ]45،46[. اگر چه اين از يك نقش براي هماهنگي در ترتيب پاييني از گيرنده انسولين مانع ايجاد نمي‌كند، بنابراين ديگر اشكالي كه گيرندة پروتئين نيستند همچنين به عنوان قسمتي از مراحل رفت و آمد به حساب مي‌آيند. براي مثال CBLB (cb1-b) يك واحد پروتئيني است كه چندين گيرندة واحد را در طي تحريك و از دست دادن توانايي پروتئيني داراست كه سبب افزايش علامت‌دهي مي‌شود ]47،44،42[ (مرور در ]48[. تشخيص ناكارآئي موش در CBLB ايزوفورم‌ها نشان مي‌دهد كه اين موش‌ها توسط رژيم چاقي و مقاومت
انسولين حمايت مي‌شدند ]49[. بنابراين، اين از دست دادن فعاليت CBLB مي‌تواند گيرندة انسولين و يا افزايش در علامت‌دهي را تثبيت كند؛ به هر حال، اين هم اكنون به وضوح تشخيص داده مي‌شود.
