مقاله خون بندناف در پزشکی ترمیمی و سرکوب سیستم ایمنی

بخشی از مقاله

چکیده زمینه :

نخستین استفاده گسترده از خون بند ناف1 به عنوان منبع سلول بنیادی, 2 در درمان بدخیمی های انکولوژیک کودکان3 پس از درمان های ریشه کن کننده4 بوده است . خون بند ناف در بیماران بزرگسالی که دهنده مغز استخوان ندارند نیز مورد استفاده قرار می گیرد . علاوه بر درمان های انکولوژیک , استفاده بالینی از خون بند ناف به حوزه های مختلف , از نقص سیستم ایمنی تا تصحیح ناهنجاری های خونی مادرزادی , نظیر آنژیوژنز نیز بسط یافته است .

علاوه بر استفاده بالینی, اخیرا از آن برای بررسی تجربی مدل های پیش بالینی پاتوفیزیولوژی مثل ایسکمی میوکارد قلب , ترمیم عضله و سکته نیز استفاده شده است . تصور می شود در سالهای آینده خون بند ناف برای ترمیم بافت غیر خون ساز به حوزه بالینی ورود پیدا خواهد کرد . در این صورت , این سوال مطرح خواهد شد که چگونه میتوان بیمار را از نظر سیستم ایمنی آماده کرد تا بتواند پیوند خون بند ناف را بپذیرد .

بر اساس اصول موجود در این حوزه , تصور می شود که سرکوب ایمنی برای به حداقل رساندن واکنشهای دریافت کننده مطلوب است. با این حال , این پرسش وجود دارد در بیمارانی که از بیماری غیر مرتبط با مغز مانند اختلالات ایمنی شناسی , چگونه میتوان آنها را در تماس با سطوح بالای مرگ و میر و ناتوانی وابسته به سرکوب ایمنی قرار داد ؟

برای بیماری هایی مثل بیماری Krabbe که در آن بیماران به ندرت بیش از دو سال زنده می مانند و پیوند خون بند ناف می تواند بقای 100 درصد را ایجاد کند , باید تصمیماتی برای سرکوب سیستم ایمنی صورت گیرد . با این حال , در مورد بیماری هایی مثل ترمیم مغز پس از سکته یا القای رگ زایی5 در بیماران مبتلا به مشکلات عروقی که در آن نرخ ناتوانی بالاست ، مزیت درمان با خون بند ناف و سرکوب سیتم ایمنی مورد بحث است.

هدف این مقاله که ترجمه ان نگاشته شده است بررسی مطالعاتی می باشد که نشان میدهد که ایمنی شناسی پیوند خون بند ناف برای کاربردهای ترمیمی , با پیوند خون بند ناف در حوزه های تجربی و چشم انداز برای پیوند های ترمیم خون شناسی فرق دارد . مروری بر مقالات نشان میدهد گه چرا در بعضی شرایط , استفاده از خون بند ناف یا سلول های بنیادی مشتق شده از آن , سرکوب ایمنی در گیرنده ایجاد نمی کنند یا این سرکوب ایمنی در آنها بسیار کم است

. ارزیابی این احتمال در مقالات مختلف به تسریع ورود بالینی و استفاده گسترده از پیوند خون بند ناف برای موارد غیر هماتوپویتیک منتهی خواهد شد .

مقدمه

نخستین استفاده گسترده از خون بند ناف6 به عنوان منبع سلول بنیادی, 7 در درمان بدخیمی های خون شناسی کودکان8 پس از رژیم کاهش یافته ریشه کن کننده9 بوده است . از آنجاییکه نیازمندی های سازشی برای این نوع پیوند , به اندازه منابع سلول بنیادی هماتوپویتیک , محدود نیستند , خون بند ناف در بیماران بزرگسالی که دهنده مغز استخوان ندارند نیز مورد استفاده قرار می گیرد .

علاوه بر سرطان شناسی , استفاده بالینی از خون بند ناف به حوزه های مختلف , از نقص سیستم ایمنی تا تصحیح ناهنجاری های خون شناسی مادرزادی , نظیر آنژیوژنز نیز بسط یافته است . علاوه بر استفاده بالینی فعلی , اخیرا از آن برای بررسی تجربی مدل های پیش بالینی پاتوفیزیولوژی مثل ایسکمی میوکادر قلب گرفته , ترمیم عضله و سکته , نیز استفاده شده است . تصور می شود در سالهای آینده خون بند ناف برای ترمیم بافت غیر خون ساز به حوزه بالینی ورود پیدا خواهد کرد .

در این صورت , این سوال مطرح خواهد شد که چگونه میتوان بیمار را ریشه کن کرد تا بتواند پیوند خون بند ناف را بپذیرد . بر اساس اصول موجود در این حوزه , تصور می شود که ریشه کن کردن , یا سرکوب ایمنی غیر ریشه کن کننده را به حداقل رساندن , برای ریشه کن کردن دریافت کننده مطلوب است , اینکار با هدف کاهش جمعیت مبتلا به لوسمی و ایجاد فضای بیشتر برای سلول های دهنده ارائه دهنده پیوند صورت می گیرد . با این حال , این پرسش وجود دارد که در بیمارانی که از بیماری مرتبط با مغز استخوان نابه هنجار رنج نمی برند , مثل بدخیمی های خون شناسی یا اختلالات ایمنی شناسی , چگونه میتوان آنها را در تماس با سطوح بالای مرگ و میر و ناتوانی وابسته به سرکوب ایمنی قرار داد ؟

برای بیماری هایی مثل بیماری کراب که در آن بیماران به ندرت بیش از دو سال زنده می مانند و پیوند خون بند ناف می تواند بقای 100 درصد را در زیرگروه بیماران درمان شده فراهم آورد , باید تصمیماتی برای ریشه کن سازی صورت گیرد . با این حال , در مورد بیماری هایی مثل ترمیم پس از سکته یا القای رگ زایی 10 در بیماران مبتلا به آنژین , که در آن نرخ ناتوانی بالاست و مزیت درمان با خون بند ناف , مورد بحث قرار دارد ؛ چون تطبیق پروتکل های ریشه کن سازی به سرعت از میان می رود .

هدف این مقاله ارائه این دیدگاه است که ایمنی شناسی پیوند خون بند ناف برای کاربردهای ترمیمی , با پیوند خون بند ناف در حوزه های تجربی و چشم انداز برای پیوند ترمیم خون شناسی فرق دارد . به ویژه , ما دلایل و اساس منطقی ارائه می دهیم که نشان می دهد چرا در بعضی شرایط , استفاده از خون بند ناف یا سلول های بیادی مشتق شده از آن , سرکوب ایمنی در گیرنده ایجاد نمی کنند یا این سرکوب ایمنی در آنها بسیار کم است . ارزیابی این احتمال به تسریع ورود بالینی و استفاده گسترده از پیوند خون بند ناف برای موارد غیر هماتوپویتیک منتهی خواهد شد .

سلول های ترمیم شونده در خون بند ناف : مقالات متعددی منتشر گردیده اند که توانایی ترمیم کنندگی سلول های خون بند ناف را در بسیاری از مدل های پیش بالینی بیماری توصیف کرده اند

. گرچه هدف این مقاله , توضیح ایمنی شناسی پیوند خون بند ناف برای مصارف ترمیمی است , اما ما نخست به مرور جمعیت های سلول بنیادی درمانی موجود در خون بند ناف می پردازیم , در نتیجه در ادامه این مقاله پیرامون پیامدهای ایمنی شناسی آنها بحث خواهیم کرد .

سلول های بنیادی هماتوپویتیک : ویژگی بالینی جذاب خون بند ناف , غلظت بالای سلول های بنیادی هماتو پویتیک بود , که در مغز استخوان نیز وجود دارد : حدود 0,1-0,8 سلول CD34+ در هر 100 سلول هسته دار . با این حال , برخلاف مغز استخوان , سلول های CD34+ خون بند ناف در شرایط in vitro پتانسیل تکثیر شوندگی بالاتری دارند , تعداد کشت دراز مدت آغاز شونده با سلول و سلول های SCD بیشتری دارند و فعالیت تلومراز آنها بیشتر است .

فعالیت هماتوپویتیک بالقوه سلول بنیادی مشتق شده از سلول های CD34+ به این حقیقت ارتباط دارد که سلول بنیادی , منبع نابالغی از سلول های بنیادی است . فعالیت هماتوپویتیک قابل توجه سلول های CD34+ مشتق شده از خون بند ناف در مقایسه با سلول های مغز استخوان , بر این حقیقت استوار است که بازسازی موفق در بیمارانی که حدود یک دهم کل سلول های هسته دار را در پیوند سلول خون بند ناف در مقایسه با پیوند مغز استخوان دریافت می کنند , اتفاق می افتد .

اجداد بافت پوششی و سلول های تحریک کننده رگزایی :

خون بند ناف علاوه بر اینکه منبع خوبی برای سلول های هماتوپویتیک است , حاوی سلول های تحریک کننده بالقوه رگ زایی است . در یک گزارش , جزء CD11b+ که حدودا نیمی از جزء CD34+ خون بند ناف را نشکیل می دهد , توانایی تمایز به سلول های بنیادی عملکردی را در شرایط in vivo و in vitro دارد . در گزارشی دیگر , سلول های , VEGF-R3 نه تنها قادر بودند در شرایط in vivo به سلول های پوششی تمایز یابند , بلکه می توانستند در شرایط in vitro تا 40 برابر گسترش یابند و در نتیجه فعالیت رگزایی خود را در شرایط in vivo حفظ نمایند .

مطالعه ای مشابه نشان داد که غلظت این جزء اجدادی پوششی موجود در سلول های CD34+ خون بند ناف , 10 برابر بیشتر از غلظت مربوطه در سلول های CD34+ مغز استخوان است . بدون توجه به فنوتیپ سلول خون بند ناف با توانایی تحریک رگزایی , سلول های تک هسته ای جزبندی نشده خون بند ناف در مدل های حیوانی مختلف و نیز در مدل های بالینی برای تحریک موفق رگزایی مورد استفاده قرار گرفته اند .

علاوه بر اجداد پوششی , سلول های بنیادی مزانشیمی - که با جزئیات بیشتر در زیر توصیف شده اند - که در خون بند ناف یافت می شوند , سایتوکاین های متعدد و فاکتورهای رشد مثل VEGF و FGF-2 را ترشح می کنند که فرآیندهای رگزایی را تحریک می نمایند . در حقیقت , گزارشاتی از سلول های بنیادی مزانشیمی دخیل در رگزایی از طریق تمایز مستقیم به سلول های پوششی وجود دارد .

سلول های بنیادی مزانشیمی : سلول های بنیادی مزانشیمی , سلول هایی هستند که می توانند به بافت های غیر هماتوپویتیک تمایز یابند . اخیرا , این جمعیت سلولی به دومین نوع سلول بنیادی مغز استخوان برای ورود بالینی به کارآزمایی های مرحله III تبدیل شده است , کارآزمایی هایی که با این سلول ها انجام می گیرند .

 سلول های بنیادی مزانشیمی , یک فنوتیپ سطح سلول غیر خونساز را بیان می کنند , که شامل سلول های , CD45- , CD34+ HLA-DR- می شوند , در حالیکه شناساگرهایی مثل , STRO-1 , CD105 , CD90 , CD44 , CD29 , CD13 , VCAM SH-3 و STRO-1 را نیز در خود جای می دهند . تا به امروز , سلول های بنیادی مزانشیمی از مغز استخوان, 11 بافت چربی , جفت , بافت جمجمه و خون بند ناف , تخلیص گردیده اند . سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از استخوان , می توانند در شرایط in , vitro به انواع مختلفی از بافت ها از جمله بافت عصبی , کبدی , استخوانی و قلبی , تمایز یابند .

یکی از ویژگی های مهم این جمعیت سلولی , فعالیت ضد التهابی و تنظیم کننده ایمنی آنهاست . برای مثال , این سلول ها , دائما سایتوکاین مهارکننده ایمنی مثل IL-10 و TGF- ترشح می کنند , در عین حال می توانند آنتی ژن های سلول T را نیز عرضه نمایند , بنابراین , میتوان گفت که به عنوان سلول عرضه کننده آنتی ژن مقاومت زا ایفای نقش می نمایند . محتوای مزانشیمی پیوند خون بند ناف می تواند توانایی تحمل زایی را توضیح دهد , توانایی که مختص دهنده است .

گرچه بخش اعظم مطالعات منتشر شده , سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از مغز استخوان را مورد بررسی قرار داده اند , و این امر از حوصله این مقاله خارج است , باید به تفاوت های میان سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از منابع مختلف , توجه داشت . یکی از مطالعاتی که اخیرا صورت گرفته است , سلول های بنیادی مشتق شده از مغز استخوان , خون بند ناف و بافت چربی , را با یکدیگر مقایسه کرده است . سلول های بنیادی مزانشیمی خون بند ناف تا 20 برابر گسترش می یافتند , حال آنکه سلول های مشتق شده از بافت چربی تا 8 برابر و سلول های مشتق شده از مغز استخوان تا 5 برابر گسترش می یافتند . این مطالعه و دیگر مطالعات , نفش مهم محتوای سلول بنیادی مزانشیمی را در فعالیت های زیستی پیوند خون بند ناف تایید می کنند .

سلول های بنیادی پیکری غیر محدود شونده : سلول ها با شناساگر و فعالیت های شبیه سلول های بنیادی جنینی , در خون بند ناف شناسایی شده اند . گروه تحقیقاتی ژائو , جمعیتی از سلول های CD34- بیان کننده SSEA-3 , Nanog , OCT-4 و SSEA-4 را شناسایی کرده اند , این سلول ها می توانند به تبار آندودرم , اکتودرم , و مزودرم تمایز یابند . استفاده in vivo از این سلول ها در مدل مورینی القا شده با استرپتوزوتوسین دیابت , قادر بود به شکل معنادری هایپوگلایسمی را کاهش دهد . وجود سلول های دارای ویژگی پلوری پوتنسی در خون بند ناف , نیز توسط گروه تحقیقاتی کوگلر مشاهده شد , این گروه یک سلول بنیادی پیکری غیر محدود شونده - - USSC با توانایی تمایز به استئوبلاست فعال , کوندروبلاست , آدیپوسیت , سلول های خون ساز و عصبی را شناسایی کرده است . مشاهده گردید که USSC می تواند جمعیت را بدون تمایز خودکار یا کاهش تلومر , 40 برابر افزایش دهد .

جالب اینجاست , استفاده از این سلول ها - سلول های مشتق شده از خون بند ناف - در جنین گوسفند , به خونسازی معنادار در انسان , کایمریسم کبدی با تولید بیشتر از 20 درصد سلول کبدی پارانشیمی انسانی و نیز شناسایی کاردیومیوسیت های انسانی منتهی گردید . مکانیسم تمایز با جوش همراه نبود . تایید حضور این پلوری پوتنسی در سلول های خون بند ناف از آزمایشی مشابه منشا می گیرد که در آن سلول های تبار CD34+ با GFP آلوده شد و در شرایط in utero در بز مورد استفاده قرار گرفت .

سلول های GFP+ در خون , مغز استخوان , طحال, 12 کبد , کلیه , عضله , ریه و قلب یزهای گیرنده شناسایی شدند . در دیگر مطالعات , گروه تحقیقاتی مک گوکین نشان داد که کشت سلول های خون بند ناف فاقد تبار , سلول ها را در کشت لیگاند c-kit , TPO و flt-3 به کار می گیرد , این لیگاندها شناساگرهای سلول های بنیادی جنینی مثل TRA-SSEA-3 , SSEA-4 , TRA-1-81 , 1-60 و OcT-4 را القا می کنند . به علاوه , این سلول ها توانایی تمایز پلوری پوتنسی دارند و در شرایط , in vivo فعالیت خونسازی از خود نشان می دهند .

پیوند خون بند ناف بدون پیش شرطی سازی میزبان : آیا این کار GVHD خواهد بود ؟ احتمال استفاده از خون بند ناف در غیاب پیش شرطی سازی میزبان میتواند حوزه کاربردهای بالینی سلول بنیادی را افزایش دهد . اصول موجود در میان پیوندکنندگان خون بند ناف , این است که استفاده از خون بند ناف آلوژنیک , حتی اگر منطبق بر HLA باشد , در بهترین حالت میتواند به رد القا شده با سیستم ایمنی یا پیوند منتهی گردد و در بدترین حالت GVHD را ایجاد نماید . ما در اینجا , اساس منطقی ارزیابی بالینی اولیه کاربرد خون بند ناف را در میزبان غیر پیش شرطی شده ارائه می دهیم .

چه پیوندی پاکسازی می گردد ؟ اگر از خون بند ناف برای بیمارانی پیش شرطی سازی شده بدون ترس از GVHD استفاده گردد , این سوال مطرح می شود که چه میزان سلول تزریق شده می تواند مفید باشد و به سرعت توسط سیستم ایمنی پاکسازی گردد . همانطور که پیش تر بدان اشاره شد , تاثیرات زیستی سلول های فاقد تطبیق , حتی اگر به وسیله سیستم ایمنی پاکسازی گردند , می توانند در بیماری شناسی های التهابی از طریق ایجاد فنوتیپ Th2 مفید فایده باشند .

به علاوه , حتی اگر سلول های پیوند شده به وسیله سیستم ایمنی پاکسازی گردند , سلول های آپوپتوتیک می توانند تاثیرات ضد التهابی درمانی مختلفی القا کنند . مدل های حیوانی نشان می دهند که سلول های بند ناف انسانی می توانند در دیگر گونه ها نیز مفید باشند , یعنی در غیاب سرکوب ایمنی . برای مثال , گروه تحقیقاتی وندرام گزارش کرد که مصرف خون بند ناف انسانی در مدل رت غیر سرکوب ایمنی شده به افزایش بقای عصبی و کاهش جدایه های التهابی نسبت به گروه های شاهد منتهی می گردد