بخشی از مقاله
*** این فایل شامل تعدادی فرمول می باشد و در سایت قابل نمایش نیست ***
بهينه سازي رژيم دارويي در شيمي درماني بيماران مبتلا به سرطان سينه مرحله IIB
چکيده
در اين مقاله رژيم دارويي بهينه اي براي شيمي درماني بيماران مبتلا به سرطان سينه مرحله IIB پيشنهاد مي شود. برنامه ريـزي دارويـي بهينه ارائه شده بر اساس يافتن دوز دارويي و نيز زمان اعمال دارو بعنوان متغيرهاي مسئله بهينه سازي است . در اين تحفيق با اسـتفاده از پارامترهــاي فارماکودينــاميکي و فارمــاکوکينتيکي (PK.PD) داروي دکسوروبيســين ، مــدلهاي فارمــاکوکينتيکي و فارماکودينــاميکي
(PK.PD) دکسوروبيسين را يافته و با استفاده از اين مدلها ديناميک رشد سلولهاي سالم و سرطاني را در حضـور دکسوروبيسـين در بـدن بدست مي آوريم و سپس يک تابع هزينه که از مجموع دو تابع هزينه متفاوت تشکيل مي شود، تعريف مي کنيم و با توجه به شرايط خاص هر بيمار قيدهايي براي حداقل و حداکثر تعداد قابل قبول سلولهاي سالم ، در طول روند شيمي درماني ، تعيين مي کنيم و با کمينه کـردن تابع هزينه بر اساس اين قيدها دوزهاي دارويي و طول دوره هاي بهينه را بدست مي آوريم .
واژه هاي کليدي : شيمي درماني ، سرطان سينه ، رژيم دارويي بهينه ، ديناميک رشد و کاهش سلولها
١- مقدمه
سرطان سينه شايعترين سرطان در ميان زنان مي باشد کـه پس از سرطان ريه دومين دليل مـرگ ناشـي از سـرطان در زنان محسوب مي شود. انجمن سرطان امريکـا پـيش بينـي مي کند که از ميان هر ٨ يا ٩ زن ، يک زن در طول زنـدگي خود يه اين سرطان مبتلا شود[١]. لذا بررسـي دقيقتـر ايـن سرطان و يافتن راهکارهاي مناسـب درمـاني از ضـروريات و اهداف علمي هر جامعه اي مي باشد.
شيمي درماني يکي از روشهاي موثر در درمان بيماران مبتلا به سرطان مي باشد. يکـي از اهـداف مهـم شـيمي درمـاني رساندن اندازه تومور به حد مطلوب ، در پايـان درمـان اسـت .
در روشهاي سنتي معمول شيمي درماني ، دوز دارويي ثابتي را، بدون در نظر گرفتن شرايط خاص بـدني بيمـار، در چنـد دوره با فاصله هاي زماني ثابت به بيمـار تزريـق کننـد.
امروزه در يافتن رژيمهـاي دارويـي گونـاگون بـراي بيمـاران مبتلا به اين سرطان پيشرفتهاي بسياري حاصل شده است و نتايج اين درمانها نيز در آزمايشگاههاي مجهزي آزمايش مي شـود. ايـن رژيمهـاي بهينـه دارويـي تـاکنون بـه روشـهاي گوناگوني توسط محققين مختلف حاصل شده است . . برخـي محققين به کمـک برنامـه ريـزي غيـر خطـي [٢] رژيمهـاي دارويي بهينه اي را بـراي شـيمي درمـاني بدسـت آورده انـد.
برخي ديگر از محققـين نتـايج آنهـا را بهبـود بخشـيده انـد.
روشهاي هوش مصنوعي براي يافتن رژيمهاي بهينه دارويـي توسط تعداد ديگري از محققين مـورد اسـتفاده قـرار گرفتـه است [٣]. آنها از روشهاي محاسباتي تکاملي پخش شـده در تحقيقات خود استفاده نموده اند. فلوآرز و همکارانش [٤] در سال ٢٠٠٣ توانستند با معرفي يک کنترلگر تطبيقي عصـبي - بر اساس خطي سازي فيدبک - يـک رژيـم داروئـي بهينـه براي بيماران مبتلا به سرطان را بيابند. آقاي دکتر خـالوزاده و همکارش آقـاي يـزدانبخش در سـال ٢٠٠٥ توانسـتند بـا تعريف تابع هزينه اي ، که از مجموع دوجمله تشکيل مي شد و با کمينه کردن جمله اول ، اندازه سلولهاي سرطاني کـم و با کمينه کردن جمله دوم تأثير مسموميت ناشي از دارو بر روي سلولهاي سالم در برنامه ريزي داروئي لحـاظ مـي شـد، رژيــم دارويــي بهينــه اي را بــراي درمــان ســرطان ســينه بيابند[٥].
در اين مقاله برخلاف شيمي درماني سنتي که در قالـب دوز دارويي ثابت براي بيماران در فواصل زماني ثابتي است ، رژيم دارويي بهينه (دوز دارويي و فاصله زماني مناسـب بـراي هـر بيمار) با کمينه کردن يک تابع هزينه بـا توجـه بـه شـرايط خاص هر بيمار به عنوان قيود مساله بهينـه سـازي ، حاصـل مي شود.
٢- انتخاب دارو
داروهاي تجويز شده توسط پزشـکان بـه بيمـاران مبـتلا بـه سرطان سينه متفاوت مي باشند. اين داروهـا بـه دو صـورت داروي تکــي (منفــرد) و داروي ترکيبــي (مجموعــه اي از چندين دارو) با توجه به نظر پزشک و وضع بيمار تجويز مي شود. مفيدترين داروي منفرد شيمي درمـاني بـراي بيمـاران مبتلا به سرطان سينه که تا به امروز به پزشکان ثابـت شـده است ، دوکسوروبيسين ( Doxorubicin) مي باشد که ميـزان پاسخ به آن حدود ٤٠% تا ٥٠% مي باشد[١].
دارو هاي مورد استفاده در شيمي درماني همراه بـا تـاثيرات مثبت درماني ، يک سري عوارض دارويي نيز ايجاد مي کنند که ميزان و نوع عارضه از دارويي به داروي ديگر تغييـر مـي کند. همانطور که اشاره شد، در روند شيمي درماني تعـدادي از بافتهاي سالم حسـاس بـدن ماننـد بافتهـاي خـون سـاز، روند. آسيبهاي مربوط به بافتهاي پوست ، مو، ... ، از بين مي مغــز اســتخوان از جملــه عــوارض بســيار مهــم داروي دوکسوروبيسين است . با آسيب ديدن بافـت مغـز اسـتخوان ، که منبع توليد گلبولهاي سفيد خون است ، تعداد گلبولهـاي سفيد به شدت کاهش مي يابد. با کاهش اين سلولها سيستم ايمني بدن نيز به شدت ضعيف مي شود و مقاومت بيمـار در برابرميکروبها کاهش مي يابد بطوريکه ميتواند منجر به مرگ بيمار شـود. بنـابراين توجـه بـه حفـظ و بازسـازي مناسـب سلولهاي سفيد خون بايد در رژيم هاي دارويـي ارايـه شـده بايد مد نظر قرار گيرد.
يکي ديگر از عوارض مهم اين دارو، افزايش احتمال ابـتلا بـه بيماريهاي قلبـي ، در بيمـار اسـت ، کـه بـا توجـه بـه مسـاله مسموميت بالاي اين دارو، توجه به ميزان کل داروي انباشته شده در بدن در طول دوره درمـان ، بـه عنـوان يـک پـارامتر بسيار مهم در به وجود آمدن اين مشکل ، بسيار اهميت دارد.
رژيـم دارويـي ارايـه شـده در ايـن مقالـه براسـاس خـواص فارمــــــــاکوکينتيکي و فارمــــــــاکو دينــــــــاميکي (Pharmacokinetic.Pharmacodynamic) داروي تکــــــي دوکسوروبيسين مي باشد.
٣- خواص فارماکوکينتيي و فارماکوديناميکي داروي دوکسوروبيسين
مــدلهاي فارمــاکوکينتيکي و فارمــاکو دينــاميکي (PK.PD) داروها نقش بسيار مهمي در تعيين نوع دارو براي هر بيمار و تعيين دوز دارو يي مناسب براي رژيم دارويي را دارند.
٣-١- خــــــواص فارمــــــاکوکينتيي داروي دوکسوروبيسين
مدل (PK) يک دارو رابطه رياضي بـين دوز دارو بـا غلظـت آن در بدن را بيان مي کند. در واقع يک مدل (PK) ، تـاثير فرايندهاي جذب ، پخش ، سوخت و سـاز و دفـع ، در غلظـت دارو در پلاسـما، را بيـان مـي کنـد. مـدل (PK) هـر دارو را ميتوان بوسيله مدلهاي يک قسمتي ، چند قسمتي ، غيرخطي و... بيان کرد. در مدل يک قسمتي فرض مي شود کـه بـدن يک محيط يکنواخت است و دارو تزريق شده به محض ورود به محل توده مي رسد. در اينجا ما از مدل دو قسمتي يـراي توصيف نحوه تغييرات غلظت دارو دوکسوروبيسين در بـدن استفاده مي کنـيم . يـک مـدل دوقسـمتي شـامل قسـمت مرکزي (پلاسما) و قسمت بيروني (بافت ) است و فـرض مـي شود که ورود و حذف دارو از طريق قسمت مرکزي صـورت مي گيرد و دارو بـه سـرعت دربـدن پخـش مـي شـود و بـه قسمت مرکزي مي رسد و سپس بوسيله تبـادلاتي کـه بـين قسمت مرکزي و بيروني صـورت مـي گيـرد دارو در اختيـار قسمت بيروني (بافت ) قرار مي گيرد.
معادلات فضاي حالت رابطه (١) ديناميک حاکم بر تغييـرات دارو، در قســمت مرکــزي و قســمت بيرونــي را بيــان مــي کند[٦].
که (D)t، دارو تحويل داده شده به قسمت مرکزي (پلاسما) ، v، سرعت پخش دارو (t)x1، جرم دارو در قسمت مرکزي ، ١ از قسمت مرکزي به اطراف (t)x ، جـرم دارو در قسـمت و 2بيروني اسـت . ثابتهـاي ke1 ، نـرخ حـذف دارو از قسـمت مرکزي ، k١٢، نـرخ دارويـي کـه قسـمت بيرونـي از قسـمت مرکزي دريافت مي کند و k، نرخ دارويـي کـه از قسـمت 21بيروني به قسمت مرکزي پس داده مي شـود، اسـت (C)t .غلظت دارو در پلاسما است که غلظت دارو در محل تـوده را تعيين مي کنـد. درجـدول ١ مقـادير پارامترهـا بـراي داروي دوکسوروبيسين آورده شده است [٧].
٣-٢- خواص فارماکوديناميکي داروي
دوکسوروبيسين
مدل (PD) يک دارو، ارتباط بين ميزان اثربخشـي (Effect) دارو در تخريب سلولهاي تومـوري و ميـزان عـوارض جـانبي ناشي از دارو در تخريب سلولهاي سالم را بـا غلظـت دارو در پلاسما، را بيان مي کند. رابطه (٢) ميزان اثربخشـي دارو در تخريب سلولهاي توموري را بيان مي کند[٦].
در رابطـــه (٢)، (C)t، غلظـــت دارو در پلاســـما، Emax، بيشـترين اثربخشـي اسـت کـه دارو مـي توانـد در تخريـب سلولهاي تومـوري ايجـاد کنـد، EC، آن مقـدار غلظتـي اسـت کـه پلاسـما بايـد داشـته باشـد تـا نصـف بيشـترين اثربخشي را ايجاد کند و ، مقدار اثر بخشي اوليـه اسـت .اگر در (٣) کسر Emax را با ثابت kt و E٠ را بـا Ct٠ kt EC50جايگذاري کنيم ، رابطه (٤) را خواهيم داشت .
در رابطــه (٤)، (Et)t، ميــزان اثربخشــي دارو در تخريــب سلولهاي توموري و Ct٠، سطح آسـتانه غلظـت دارو بـراي اثربخش بودن بر روي سلولهاي توموري است .
اکنون رابطه (٥)، که ميزان عوارض جـانبي ناشـي از دارو در تخريب سلولهاي سالم را بيان مي کند را در نظر بگيريد[٦].
در ايـن رابطـه ، هماننـد رابطـه (٢)، (C)t، غلظـت دارو در پلاسما، I max، بيشـترين عـوارض جـانبي ناشـي از دارو در تخريب سلولهاي سالم است ، IC٥٠، آن مقدار غلظتي اسـت که پلاسما بايد داشته باشد تا نصف بيشترين عوارض جانبي را ايجاد کند و I٠ ميزان عوارض جـانبي اوليـه اسـت . اگـر رابطه (٥) را با شرط (C)t IC٥٠ خطي سـازي کنـيم و سپس همانند رابطه (٣) به جاي کسـر ثابـت I max ثابـت IC50kc و بــه جــاي ٠ I، Cc٠ را جايگــذاري کنــيم رابطــه (٦) بدست مي آيد.
در رابطه (٦)، (Ec)t، ميزان عوارض جانبي ناشي از دارو در تخريب سلولهاي سالم و Cc٠، سـطح آسـتانه غلظـت دارو براي شروع عوارض جـانبي ناشـي از دارو بـر روي سـلولهاي سالم ، است . در اکثر روابطي که براي بيان ميـزان اثربخشـي درماني و ميزان عوارض جانبي دارو به کار مي رود، مقـدار Emax و I max را مساوي هم و عددي در محدوده يـک تـا صفر در نظر مي گيرند. با توجه به اين مطلب کـه ، تـاثيرات درماني يک دارو (ميزان تخريب سلولهاي سرطاني ) بيشتر از عوارض جانبي آن دارو (ميزان تخريب سلولهاي سالم ) است ، مقدار غلظـت IC٥٠ را نيـز چنـدين برابـ بيشـتر از مقـدار غلظت EC٥٠ در نظر مـي گيرنـد و تفـاوت ميـزان ايـن دو غللظت به ميزان سمي بودن (Toxicity) دارو بستگي خواهد داشت .
در اين مقاله با توجـه بـه مطالـب ذکـر شـده ، چـون داروي دوکسوروبيسين يک داروي بسيار سمي است ، مقدار غلظـت IC را دو برابر مقدار غلظت EC و مقدار C، را نيز دمقوابدرياربـرپارماقمـتدراهرـا0بtـCراي ردانرظوـير خدوـوکاسهيوم روبگيرسفــيت . دآورردجه دشوـلد٢ است
[٧].
٤- مدل رشد سلولهاي سرطاني و سلولهاي سالم و تاثير شيمي درماني بر آنها
٤-١- مدل رشد سلولهاي سرطاني و تاثير شيمي درماني بر آنها
اگر (N)t تعداد سلولهاي سرطاني در لحظـه t باشـد, بـر اســاس مــدل گمپرتــزين (Gompertzian) رشــد تومــور بــه
صورت زير قابل بيان است [٥] :
در عبارت فوق ، يک ثابت مثبت اسـت و ضـريب رشـد تومور ناميده مي شود و N A، بيشترين تعداد ممکنه بـراي سلولهاي سرطاني در تومور مي باشد.
رابطه (٧) بدليل شباهت بسيار به حالت اصلي رشد سلولهاي سرطاني ، کاربرد بسياري در شبيه سازي رشـد ايـن سـلولها دارد. بـراي بيـان تـأثير شـيمي درمـاني بـر روي سـلولهاي سرطاني از رابطه (٨) استفاده مي نماييم :
با جاگذاري (Et)t از رابطه (٤) ، در رابطـه (٨) بـه رابطـه (٩) مي رسيم .
در رابطه (٩) ، همانطور که اشاره شد، (C)t، غلظـت دارو در پلاسما است که از رابطه (١) بدست مي آيد. بـا اسـتفاده ازتبـديل خطـي در معادلـه (٩) بـه مغادلـه ديفرانسيل مرتبه اول رابطه (١٠) مي رسيم کـه بـه راحتـي قابل حـل اسـت [٦]. بـا اسـتفاده از ايـن رابطـه مـي تـوان استنباط نمود، زماني
رابطه (١٠) را با شرط اوليه ، کـه بـا اسـتفاده از تبـديل و شـرط اوليـه N٠ =( ٠)N بدسـت آمده ، حل مي کنيم . توجه کنيد کـه N٠، تعـداد سـلولهاي اوليه تومور در سرطان سينه مرحله IIB است .
٤-٢- مدل رشد سلولهاي سالم و تاثير شيمي درماني بر آنها
براي توصيف ديناميک رشد سلولهاي سالم نيز، مي تـوان از مدل رشد گومپرتزين استفاده کرد. در رابطه (١١) ، (L)t، تعداد سلولهاي سالم در لحظه t است .
LA، بيشترين تعداد طبيعي سلولهاي سالم در بـدن اسـت .
در عبارت فوق ، يک ثابت مثبت است کـه ضـريب رشـد سلولهاي سالم است . با توجـه بـه اينکـه در ايـن مقالـه مـا عوارض جانبي ناشـي از داروي دکسوروبيسـين را، بـر روي گلبولهاي سفيد و يا نتروفيلهـا (Neutrophils) در نظـر مـي گيريم ، مقدار را نيز متناسب با سرعت رشد ايـن سـلولها انتخاب مي کنيم . اگـر چـه سـرعت رشـد و بازسـازي ايـن سلولها بسته به سيستم ايمني بدن ، از فردي بـه فـرد ديگـر متفاوت است ، ولي مي توان يک مقدار متوسط براي تمـامي بيماران در نظر گرفت . رابطه (١٢) تأثير شيمي درمـاني بـر روي سلولهاي سالم را بيان مي کند.
در رابطه (١٢) ، (C)t، غلظت دارو در پلاسما است کـه از رابطــه (١) بدســت مــي آيــد. بــا اســتفاده ازتبــديل خطــي
