بخشی از مقاله
سندرم شوگرن - ژن درمانی و چشم انداز
چکیده
سندرم شوگرن از جمله بیماریهای خود ایمنی است که با ارتشاح لنفوسیتی به غدد درون ریز مشخص می گردد و موجب کراتوکنژکتويت سيکا و خشکی دهان می شود. در حال حاضر جمعیت بسیاری که اغلب آنها را زنان بالای چهل سال تشکیل می دهند از این بیماری رنج می برند و با مشکلات متعددی از جهت سلامت دهان و دندان و کاهش کیفیت زندگی ، مانند پوسیدگی های شدید دندانی، چشمانی دردناک، نواقص بویایی و چشایی ، تکلم ، جویدن و بلع مواجه هستند. متاسفانه این بیماران به درمانهای رایج پاسخ چندانی نمی دهند، امروزه در دنیای پزشکی که هدف نهائي أن درمان اساسی و نه معلولي (علامتی) است ، رویکردهای مختلف ژن درمانی در درمان بسیاری از بیماریهای ظاهرأ علاج ناپذیر از اهمیت ویژه ای برخوردار است. با توجه به اینکه این بیماری، دومین بیماری شایع خود ایمنی پس از آرتریت روماتوئید می باشد و با عنایت به اینکه درمانهای مرسوم این بیماری همگی درمان علامتی نسبی هستند، توجه بر درمان اساسی و ریشه ای مورد تأكید پژوهشگران قرار گرفته است . در این مطالعه ۵۸ منبع معتبر این بیماری به کمک انتقال ژن ، بیش از پیش حاوی تازه ترین دستاوردهای علمی، مرور گردید و به بیماریزایی، عوارض و درمانهای مرسوم این سندرم پرداخته شد.
هدف دیگر این مطالعه، بررسی شیوه های درمانی جدید این عارضه با عنایت به روشهای مختلف و بالقوه بسیار کارآمد انتقال ژن و ژن های درمانگر متفاوت (از جمله کانال های آب غشایی، مولکولهای ناقل یوتی، عوامل نسخه برداری، پروتئین های ضد قارچی و جارویگرهای رادیکال های آزاد)، می باشد.
کلید واژه ها : سندرم شوگرن - بیماریزانی ژن درمانی
مقدمه، تاریخچه و معرفی کلی بیماری
سندروم شوگرن یک بیماری خود ایمنی است که با ارتشاح لنفوسیتی به غدد برون ریز مشخص می گردد و منجر به علائم ویژه بیماری یعنی التهاب خشک قرنیه و ملتحمة و خشکی دهان (Xerostomia) می شود. این علائم می تواند به تنهایی رخ دهد، سندرم شوگرن اولية با همراهی سایر بیماریهای خود ایمنی از جمله لوپوس اریتماتوز منتشر (Systemic lupus erythematosus) و سندرم شوگرن ثانویه همراه با آرتریت روماتوئید (Rheumatoid arthritis) مشاهده می شود(۱).
این بیماری اغلب در زنان بالای چهل سال رخ می دهد؛ گرچه جوانان و افراد خردسال نیز ممکن است درگیر شوند (۳)؛ به نحوی که نسبت زنان به مردان در این بیماری برابر ۱۰۹ میباشد. همچنین، شیوع این بیماری در جامعه بین 0.5 % تا ۱ % می باشد و حدود 30 % افرادی که دچار بیماری خود ایمنی روماتیسمی هستند، از شوگرن ثانویه رنج می برند(۳). SS یک بیماری زنانه است که می تواند موجب نقص بویایی، چشایی، پوسیدگیهای دندانی شدید، مشکلاتی در بلع غذاهای خشک وسوء تغذیه، خستگی و دردناک شدن چشم گردد. یکی از مبتلایان، درد و رنجی را که از این بیماری می کشد با بیانی بسیار گویا به تصویر کشیده است، شوگرن نكبت است (۴). برابر گزارشهای علمی تخمین زده می شود که در آمریکا بین پانصد هزار تا دو میلیون نفر از این بیماری رنج می برند. این بیماری دومین بیماری شایع خود ایمنی بعد از آرتریت روماتویید می باشد(۴). مدیر این بیماری نسبتا کمند است و بدتر شدن در علائم آن به سرعت رخ نمی دهد (۵)
برخی بیماران خشکی حلق، حنجره و بینی را اظهار کرده اند، خشکی واژن نیز شکایت ۵% از زنان بیمار بوده است. تظاهرات عمومی SS اولیه شامل درگیری کلیوی، پلی توروپاتی و واسکولیت است. ۱۰٪ از بیماران SS تظاهرات سودولتفوما را نشان می دهند که با بزرگ شدن گرههای النفاوی، به خصوص در ناحیه گردن همراه است . بنابر مطالعات، ۱۰٪ از بیماران شوگرنی که سودو لنفوما دارند، یک لنفوم حقیقی غیر هوچکینی سلول B را گسترش خواهند داد(۶)
ذکر این نکته لازم است که پرتودرمانی از جمله علل کاهش عملکرد غدد بزاقی محسوب می شود. سالانه حدود چهل هزار مورد جدید سرطان در ناحیه سر و گردن در آمریکا گزارش می شود که مورد پرتودرمانی قرار می گیرند. این اقدام موجب از بین رفتن عملکرد غدد بزاقی می گردد. کاهش کیفیت زندگی همواره بیمار مبتلا به شوگرن را آزار می دهد. فرد مبتلا مورد تهاجم فشارهای بسیاری در بافتهای نرم و سخت ناحیه دهان است که منجر به افزایش بیماریهای دهان و مشکلاتی در زمینه صحبت کردن جویدن و بلع می شود (۷).
افراد واجد سندرم شوگرن به عفونت های استرپتوکوکهای موتانس (Streptococci mutans) و لاکتوباسیل ها (Lactobacilli) حساس هستند (۸). این افراد به دلیل خشکی دهان، مستعد انواع عفونتهای دهانی از همه شایعتر عفونت با Candidia Albicans می باشند . در یک بررسی ۸۰% بیماران مورد آزمایش از لحاظ کشت کاندیدیا مثبت بودند که رقم قابل توجهی به نظر می رسد (۱۰) . تأکید می نماید که بزاق باوجود مواد ضدباکتریایی مانند الیزوزیم (Lysosyme) و یون تیوسیانات (Thiocyanatc) در بهداشت دهان و دندان مؤثر می باشد. آنزیم پتیالین (Ptyaline بزاق نیز علاوه بر اینکه موجب تجزیه جزیی نشاسته می گردد، با تجزیه ذرات غذایی باقیمانده به سلامت دهان و دندان کمک می کند، همچنین براق حاوی مقادیری IgA - Human immunoglobulin A می باشد که در از بین بردن باکتری ها مؤثر است (۱۱) و قطعا فقدان بزاق تهدید کننده بهداشت دهان و دندان در این بیماران خواهد بود.
بیماریزایی سندرم شوگرن
بیماریزایی ( Pathogenesis) سندرم شوگرن مانند اکثر بیماریهای خود ایمنی به طور دقیق شناخته شده نیست . در این بیماری ارتشاح زیاد لنفوسیتها به اطراف مجاری غدد بزاقی دیده می شود که به نظر می رسد در آسیب به غدد بزاقی با ترشح اینترلوکین های مختلف نقش داشته باشد. لنفوسیت های ارتشاحی به غده بزاقی چهل برابر لنفوسیت های خون محیطی همان افراد، سیتوکینهایی (Cytokines) مانند 2-IL و10 -IL و را بیان می کنند(۱۲) . عدم حضور 4-IL و5-IL در غده
بزاقی بیماران که از تولیدات سلول های 2- Thelper- 2 ) Th ) می باشند، شاید به علت سرکوب این سلول ها توسط سیتوکین های مختلف باشد. گرچه ممکن است این سلول ها در مراحل اولیه بیماری نقش داشته باشند، با این وجود حضور همزمان و 2-IL (که از تولیدات سلول های هستند به همراه 10 -IL (که از تولیدات سلول های 2-Th است، به دلیل نوع جدیدی از سلول های TCD4++ (به جز سلول های 1 -Th و 2-Th ) می باشد. جالب . است که پیشتر چنین دودمانی از سلول های کشف شده به نظر می رسد سلول های اپی تلیال بزاقی در بروز و ادامه بیماری نقشی فعال ایفا می کنند؛ زیرا حاوی مقادیر زیادی از mRNA سیتوکین هایی مانند - و 6-IL می باشند. سلول های +TCD4+ که در مقایسه با سلول های +TCD8بیشترین نوع لنفوسیت ارتشاحی را تشکیل می دهند، با ترشح موجب تحریک ترشح سیتوکین های 1 -IL و TNF از سلول های اپی تلیال می شوند که به نوبه خود از طریق افزایش چسبندگی سلول های لنفوسیتی به جدار عروق) موجب فراخوانی و حفظ بیشتر سلول های TCD4+ در محل مذکور می گردند. ۶-IFN نیز موجب بیان هرچه بیشتر Major histocompatibility complex-II) MHC-II
سطح سلول های اپی تلیال و ارائه پادگنهای خودی به سلول های CD4 و تحریک بیشتر آنها می شود. تولید موضعی 2-IL و10-IL نیز موجب تحریک سلول های Bدر جهت تولید پادتن های خودی مانند Anti - Ro و Anti - La می گردد(۱۲). جالب است که تجزیه و تحلیل گیرنده های سلول های T ارتشاحي (T Cell Receptors) حاکی از گسترش تک دودماني (Monocelonal ) سلول های T (که نمایانگر تحریک توسط پادگن خودی می باشد) است. این پادگن خودی احتمالا یکی از پروتئین های اسکلت سلولی به نام می باشد (۱۳) .ضمنا بروز افزایش یافته مولکول B7 در سطح سلول های غدد بزاقی نیز مشاهده شده است که می تواند منجر به افزایش توانایی عرضه پادگن های خودی به سلول های ایمنی گردد(۱۴).
در مطالعه ای دیگر نقش احتمالی نوعی آنزیم کولین استراز ( Choline - Esterase ) سرمی که همراه لنفوسیت های ارتشاحی وارد غده بزاقي گرديده مورد توجه قرار گرفته است. چرا که با تجزیه استیل کولین (Acethyl choline) پیامهای پاراسمپاتیک محرک ترشح غده را مهار می کند(۱۵). گرچه نمی توان نقش سیستم ایمنی و حضور پادتن های خودی مانند 4-Anti SS وAnti SS - B و پادتن عليبه گیرنده های موسکارینی M3 را در این بیماری نادیده گرفت.
بررسیهای متعدد، بیان افزایش یافته ای از 12 -IL را هم در سلول های اپی تلیال و هم لنفوسیتهای B ارتشاحی نشان می دهد. شایان ذکر است که تحریک ویروس اپشتین بار ( Epstein - Barr Virus - EBV) با بیان 12-IL همبستگی نشان می دهد. افزایش بیان 12-IL در سلول های B که در اثر EBV می باشد در پاتوژنز بیماری و تولید بیش از حدسیتوکین های سلول 1 -Th نقش دارد (۱۶).
مطالعات تکمیلی بر هایپر گاما عملیولینمی از نوع 1IgG) در افراد واجد SS تأکید دارد، احتمالا 10-IL موجب این کلید (Switch) به سمت IgG4 می شود. جالب است اشاره شود که میزان 10-IL در افرادی که به طور قطع دچار سندرم شوگرن هستند در مقایسه با افرادی که احتمال این بیماری را دارند، کمتر است. این وضعیت در شرایطی است که افراد واقعا میتلا، میزان IgG بیشتری دارند. این امر شاید به دلیل وجود 6-IL بیشتر در مبتلایان واقعی که اثر همکرداری (Synergism) وکمکی برای 10-IL دارد و یا حضور مواد مهاری در مبتلایان احتمالی باشد(۱۷).
به علاوه برابر برخی گزارشها در مبتلایان به SS، حضور برخی از لکتین ها( Lectins) و نیز عدم حضور برخی گلیکوپروتیین ها در سطح سلول ها مشاهده شده است. البته تأیید نهایی این مشاهده در گروی مطالعات تکمیلی است (۱۷۸).
مطالعات دیگر، یک علت شناسی ویروسی را در بروز بیماری دخیل می داند. جالب است که در سندرم شبه شوگرن ناشی از ویروس نقص ایمنی اکتسابی انسان (AIDS)، سلول های TCD8 پیشتر غالب هستند و نیز علایم سرم شناسی سندرم شوگرن ( Anti - La و Anti - R ) دیده نمی شود. مطالعات دورگه سازی درجا (In situ hybridization) گرچه حضور ویروس ایدز را در لنفوسیت هایی از نشانی مشخص کرده است، اما در مورد سلول های اپی تلیال چنین مشاهده ای گزارش نشده است (۱۹). مطالعات مشابه دیگری ویروس های اپشتین بار، هپاتیت C و ویروس هریس شماره شش انسانی (6-Human herpes virus ) را دخیل می داند. در ژاپن، بین افراد واجد میلوپاتی HAM1 HTLV - 1 Associated myelopathy تاشی از 1-HTLV و سندرم شوگرن همبستگی قوی مشاهده شده است، اگرچه برای اثبات این موارد مطالعات بیشتری نیازمند است ۲۰ ۲۱و۲۲)
از آنجا که مبتلایان به بیماری شوگرن را اغلب زنان تشکیل می دهند احتمالا، هورمونهای جنسی نیز در گسترش این سندرم نقش دارند (۲۳) .مشاهدات نشان داده است که برداشتن تیموس (Thymnectomy) در موشهای NFS SID که از الگوهای حیوانی سندرم شوگرن هستند موجب گسترش بیماری در غدد بزاقی و اشکی می گردد و با برداشتن تخمدان (Ovariectory) این موشها پر شدت بیماری به طور قابل توجهی افزوده می شود. در این موشها در مقایسه با موشهایی که تنها تیموس آنها برداشته شده است، افزایش زیادی در تعداد سلول های TCD8 ارتشاحی دیده می شود. سلول های 'TCD8 گیرنده های بیشتری در مقایسه با سلول های TCD4+ برای استروژن Estrogen) دارند. ضمنا در موشهای دسته دوم افزایش زیادی در سلول های اپی تلیالی که مرگ برنامه ریزی شده سلولی Apoptosis) را پشت سر گذاشته بودند و از نظر رنگ آمیزی Tunel، مثبت بودند، مشاهده شد. اضافه کردن استروژن به محیط کشت، موجب کاهش آپوتوز وابسته به Fas سلول های اپی تلیال گردیده است (۲۴). برخی گزارشات دیگر در پی استفاده از تستوسترون، كاهش التهاب در الگوهای موشی SS را گزارش کرده اند(۲۵)
در مطالعه دیگری بیان افزایش یافته سه کمو کين 10-IP النفوتاکتین (Lymphotactin) و Regulated on Rantes)
activation, normal Texpression and secreted ) در غدد اشکی موشهای دیابتی غیر چاق (Norobese -
Diabetic - mnouse = NOD ) که یکی از الگوهای حیوانی سندرم شوگرن می باشند، گزارش شده است. مطالعات دورگه سازی در جا نشان داده است که سلول های لنفوسینی ارتشاحي مسؤول تولید این سه کموکین هستند و جالب توجه است که همراه با افزایش بیان این کموکین ها، بیان گیرنده های CCR - 5 ) Rantes و 1-CCR در سطح سلول های Tو گیرنده 10- CXCR - 3 ) IP ) در سطح سلول های غدد اشکی افزایش یافته بود(۲۶)
مطالعات دیگر، بر نقش آپوتوز در بیماری زایی سندرم تأکید دارد. به طور مثال، نشان داده شده است که بیان ژن 2-bol (که پیش انکوژن وژن مهارکننده آپوتوز می باشد) در سطح سلول های لنفوئید ارتشاحی افراد واجد سندرم شوگرن بسیار زیاد است که احتمالا در فعال ماندن و نامیرا شدن این سلول ها نقش دارد، در حالی که کاهش 2-bel هم در سلول های مجرایی و هم در سلول های آسینی غدد بزاقی این افراد در مقایسه با افراد سالم) مشاهده می شود.
جالب است که شدت آیوتوز در سلول های مجرایی نسبت به سلول های آسینی بیشتر است حال آنکه بیان 2-bc1 در سطح آنها بیشتر می باشد. این مشاهدات نشان می دهد که علاوه برژن 2-bc1، دیگر ژن هایی که در آپوتوز دخیل هستند (از جمله badl ، bax و 53-p که تحریک کننده آپوتوز و 1-bag و 1-Mcl که مهار کننده آپوتوز هستند، احتمالا در این فرایند نقش دارند (۲۷).
مطالعات دیگری روی الگوهای موشی این سندرمن افزایش مقدار آنزیم های Cistein - protease را که نمایانگر میزان بالای آپوتوز در این سلول ها می باشد، نشان می دهد (۲۸ الی مطالعات تکمیلی حاکی از آن است که سلول های T أونية سلول های B افراد واجد سندرم شوگرن در شرایط vitro نسبت به افراد سالم آپوتوز بیشتری را نشان می دهند.
حالی که سلول های T این افراد در شرایط Invivo واجد 2-cl# بیشتری هستند که پیشنهاد کننده کاهش سريع 2-bel شرایط Invitro دراین لنفوسیتها نسبت به لنفوسیتهای افراد سالم می باشد. این شواهد احتمالا بیانگر نوع تحریک در شرایط Invivo می باشد که موجب افزایش بیان 2-bel در سطح این سلول ها می گردد، حال آنکه چنین تحریکی در شرایط Invitro وجود ندارد، زیرا چنانچه سر خودی Autologous به محیط کشت اضافه شود، شدت آپوتوز لنفوسیتها کم می شود. گرچه کاهش 2-bc1 به تنهایی کافی به نظر نمی رسد و علاوه بر حذف این عامل مهاری آپوتوز یک عامل تحریک کننده آپوتوز نیز، باید مشارکت داشته باشد (۲۹). احتمالا رها شدن توکلئوزوم ها از سلول هایی که دچار آپوتوز شده اند موجب افزایش پادتن های ضدهمینه ای
Anti - nuclear antibodies در افراد واجد SS می گردد(۲۹).
یکی دیگر از مولکول های دخیل در فرایند آپوتوز مولكول CD95 ) Fas ) ولیگاند Fas - L ) Fas یا 1-CD95 ) می باشد که نشان داده شده است در اپوتوز لنفوسیت ها و تنظیم سیستم ایمنی مشارکت دارد(۳۰). اتصال Fas- L به مولكول Fas (عضو خانواده گیرنده های TNF) در سطح سلول ها، موجب مرگ برنامه ریزی شده سلولی می گردد(۳۱). در گزارشی نبودن Fas - L مانع آپوتوز لنفوسیتها گردیده است که حاصل آن به صورت مقدار بسیار زیاد در سلول های TCL4 ) TDouble negative و TCD8 ملاحظه شده است (۳۲) .
پژوهشگران در مطالعات دیگری اثر CD40 و 1-CD40 ( CD40 - Ligand را بر آپوتوز لنفوسیت های ارتشاحی بررسی کرده اند. جالب است که همان سلول هایی که CD40 را در سطح خود بروز می دهند، 2-bel و bol- x را به مقدار زیادو bax که یک ژن تحریک کننده آپوتوز است را به مقدار کم بیان می کنند (۳۳و۳۴). احتمالا ارتباط CD40 روی سلول B ارتشاحي با CD40 - L سلول B یا T مجاور موجبا تبدیل این سلول ها به سلول های فعال مترشحه آنتی بادی و (1) 1- PCA می گردد(۳۴)
امروزه با استفاده از مطالعات روی الگوهای حیوانی سندرم شوگرن از جمله موشهای NOD که الگوی حیوانی SS ثانویه می باشند و همراه سندرم شوگرن بیماری دیابت را نیز نشان می دهند و تیز موشهای مشتق شده از این موشها که 0 : 11 !NOD : B خوانده می شوند و الگوی حیوانی سندرم شوگرن اولیه هستند و دیگر برخلاف دسته اول، دیابت رانشان نمی دهند؛ جنبه های مختلفی از این بیماری در حال کشف است، شایان تأكیداست که موشهای NOD وقتی دچار دیابت می شوند، علایم سندرم شوگرن را شدیدتر نشان می دهند. این مشاهده پیشنهاد کننده نقش انسولین در این بیماری است (۲۸). از آنجا که متابولیسم قند بر عملکرد غدد اگزوکرین اثر می گذارد، مطالعه روی موشهای NQD که علاوه بر شوگرن، دیابت را نیز نشان می دهند قدری مشکل است. این مشکل، البته با استفاده از موشهای ND: BIJ : H حل شده است. علاوه بر این با استفاده از موشهای NOD . SCID و NOD . lgu null که به ترتیب با ارتشاح لنفوسیتی را نشان نمی دهند یا تنها ارتشاح لنفوسیت های 1 رانشان می دهند، می توان جنبه های بیشتری از این بیماری را چه در امر بیماری زایی و چه در امر درمان به کمک انتقال ژن مورد مطالعه قرار داد (۲۸ و ۳۵) مطالعات نشان میدهد که موشهای NOD . SCID گرچه ارتشاح النفوسیتی را نشان نمی دهند، اما کاهش سلول های آسینی و نیز افزایش آنزیم هایی را که در آپوتوز نقش دارند، بروز می دهند. ضمنا موشهای NOD . Igy null ارتشاح سلول های Tو فعالیت کاسپازها را نشان می دهند. کاسپازها از جمله آنزیم های مؤثر در آپوتوز می باشند. موشهای اخیر علائم سندرم شوگرن را نشان نمی دهند، اما در اثر تزریق IgG از موشهایی که بیماری خود ایمنی دارند یا افراد واجد سندرم شوگرن، علائم کاهش عملکرد غدد بزاقی را ظاهر می کنند. بنا بر تمام مشاهدات معرفی شده در بالا، می توان در مرحله برای سندرم شوگرن در نظر گرفته مرحله نخست با آغازین که غیر وابسته به سیستم ایمنی بدن است نتيجة نقص ذاتی در همئوستاز Honniestasis) عدد برون ریز می باشد که باعث آیوتوز سلول های غدد بزاقی می گردد. مرحله دوم که حمله اختصاصی دستگاه ایمنی است، مسؤول از دست رفتن عملکرد غدد بزاقی می باشد. در این مرحله پادتن های خودی در پاسخ به پادگنهای خودی رها شده از سلول های بزاقی در طی آپوتوز مرحله پیشین، از سلول های B3 ترشح می شوند (۲۸ و ۳۵)
در مطالعات تکمیلی صورت گرفته روی موشهای NOD، بین برخی آلل های کروموزومی و سندرم شوگرن رابطه ای مشاهده شده است. بدین نحو که دو ژن روی کروموزوم های یک و سه این موشها (به ترتیب، به نامهای اختصاصی 1 Ided و Idd3 کشف گردیده است که احتمالا در حفظ موشها از تظاهراته پاتولوژیک بیماری مشابه سندرم شوگرن انسانی نقش دارد. امید می رود که در مورد انسان نیز چنین آلل های مستعد کننده ای کشف گردند تا به کمک روشهاي ژن درمانی، راه برای درمان اساسی این بیماری هموار گردد(۳۶)
گرچه در مورد انسان، مطالعات اخیر نشان دهنده همراهی برخی اللى های مجموعه اصلی سازگاری بافتی مانند با سندرم شوگرن اولیه و آلى - FILA 5*FBT در بیماران واجد سندرم شوگرن ثانویه همراه با آرتریت روماتوئید همراه می باشد اما هنوز مطالعات زيادي برای تائید این آلل های مستعد کننده بیماری، لازم است .
درمانهای مرسوم و رایج سندرم شوگرن
برای درمان خشکی چشم، معمولا از قطره های چشمی حاوی استروئید استفاده می شود، البته استفاده از سرم خودی، به عنوان اشک مصنوعی نیز ممکن است مفید باشد بهداشمتیه مناسب دهان و دندان از عوارض این بیماری می کاهد که در این زمینه استفاده از دهان شویه های مناسب توصیه شده است. استفاده از طب سوزنی نیز، ظاهرة موجب درمان علامتی بیماری می گردد . استفاده از داروهای گونیسته کولینرژیک (Cholinergic agonists مانند پیلو کار پیل (Pitcairpsine در بیمارانی که هنوز بخش قابل ملاحظه ای از بافت ترشح خود را حفظ کرده اند کاربرد دارد که البته با اثرات جانبی بسیار همراه اشعتها. به تازگی داروی مشابه ای به نام Cevimelin) ساخته شده است که در مقایسه با پیلوکارپین بسیار اختصاصی عمل می کند و طبیعتا، اثرات جانبی کمتره بر جا می گذارد، اگرچه هنوز این اثرات قابل توجه است (۳۸). با توجه به تمام نکات مورد اشاره در بالا به نظر می رسید که امروزه درمان بنیادی و اساسی برای این بیماری وجود ندارد و همگی تنها به درمان علامتی بیمار می پردازند که قطع انگیزه را برای در جهان به کمک انتقالی ژن، که یکمه درمان ریشه ای محسوب می شود. بیشتر می کند
ژن درمانی بیماری التهابی غدد بزاقی
سالهای آغازین سد؛ حاضر را دوره شکوفایی قلم دندانپزشکی نیز دانسته اند. امروزه چنانچه انتظار می رود علوم سلولی و مولکولی و کاربرد روشها و فنون قدرتمندی مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی مولکولی مرزهای دندانپزشکی را نیز در نوردیده و این قلمرو لز دانش پزشکی را در حال ورود به آغوش پزشکی مولکولی کرده است (۳۹) به طوری که موضوع خون درمانی و انتقال ژن های درمانگر به سلول های سوماتیک دست کم در مراکز علمی، پژوهشی و همزمانی معتبر جهانی به صورتتا يكه أمر رایج وروز موهر در آمده است و بسیاری از م تلانته فراری این دانش و فن هر روز به کنار همه زده می شود -۴). بنابر این گزافه نیست كن تأكيد گردند که امروزه ژن درمانی حیطه عملکرد دندانپزشکی را نیز گسترش داده است، به نحوی که در مورد بسیاری از سرطانهای حفره دهانی از این شیوه نوین استفادڈ می شود. به عنوان مثال با انتقال ژن های تیمیدین کیناز Thyanidine - kinase و اینترلوکین موشي (2-III و مصرف ماری سیکلوویر (Grancyclovire) پس رفته فوق العاده ای در سلول های تومور سرطان سلول سنگفرشی دهان Squirls tell care infoTulia مشاهده شده است (۴۶)
البته آنچه که مورد نظر این نوشتار اسد، روشهای انتقال ژن به متجدد بزاقی و بررسی معایب و مزایای شهر یگن از این روشها می باشد. موقعیت کالبدی و آناتومیک مدد بزاقی و سهولت دسترسی به آنها، اين غدد و نامزدهای مناسبی برای ژن درمانی گردانیده است. در حال حاضر انتقال ژن به حفرة دهانی، هدفهای متعددی را تعقیب می کند، که موارد زیر به ویژه شایسته تأكید هستند
١ - اصلاح عملکرد کاهش یافته سلول های هدف
2- مبارزه با عفونتهای حفره دهانی
٣- القای تحمل ایمنی
۴- فراهم کردن عوامل رشد مانند Epidermal) growth factor ) gf یا آنزیم ها مانند لیپاز ها) که از حفره دهاتی به معده سرازیر می شوند (۴۲)
در امر ژن درمانی از راه کارهای مختلفی برای عرضه ژن استفاده می شود ( ۴۳ ، ۴۴ و ۴۵) از جمله ناقلین غیر زیستی مانند لیپوز دها، استفاده از محیط های غنی از فسفات کلسیم و ... ، و ناقلین زیستی متنوع مانند انواع ویروسها به ویژه رترو ویروسها (Retroviruses)، آدنوویروسها (Adenoviruses) و ویروس های مجتمع با آدنو( Adeno Associated Viruses). یکی از سیستم های ناقل ژنی، پلاسمیدها می باشند، البته نتایج این نوع مطالعات نشان داده است که مدت زمان بیان ژن انتقال یافته Luciferase) بسیار کوتاه (پنج روز) بوده است. در عین حال، چنانچه همزمان با پلاسمید حاوی ژن مورد نظر، یک آدنوویروس ناقص از لحاظ همانند سازی ( Replication deficient adenovirus) به کار گرفته شود، بیان ژن انتقال یافته افزایش می یابد که این امر را می توان به پروتئین های سطحي آدنوویروس که خاصیت Endosomolytic دارند نسبت داد. احتمالا این مولکول ها با آنزیم های درون سلولی که قصد تجزیه ویروس را دارند، مقابله می کنند و این رخداد به واقع به سود پلاسمیدی است که همراه و مجاور این ویروس وارد سلول شده است (۴۶)
رتروویروسها، یکی از انواع ویروس ها هستند که برای حمل ژن به سلول هدف مورد استفاده قرار می گیرند. از مزایای رتروویروس ها در امر ژن درمانی می توان بیان نسبتا پایدار ژن و عدم برانگیختن سیستم ایمنی را (كه در حفظ بیان ژن انتقالی موثر است نام برد. اگرچه که این ویروس ها محدودیتهای نسبی نیز دارند (۴۳، ۴۴، ۴۵ و 47 )
پژوهشگران، با استفاده از رتروویروس ها توانسته اند ژن متعلق به کلی باسيل ( E- Coli) را به شیوه تزریق مجرایی معکوس (Retrograd luctal injection) به غدد بزاقی Rat نوعی موش آزمایشگاهی وارد کنند (این روش یک روش مرسوم در تشخیص علائم رادیوگرافی بسیاری از بیماریهای غدد بزاقی از جمله همین بیماری است. البته یکی از معایب رتروویروس ها این است که برای برداشته شدن توسط سلول، نیاز به تقسیم سلولی دارند (۴۴) و حال آنکه در حالت طبیعی تنها بین صفر تا 4 از سلول های غدد بزاقی در حال تکثیر می باشند. شایان تأکید است با استفاده از مواد تحریک کننده میتوز، در الگوهای حیوانی توانسته اند کارآیی برداشت این ویروس ها، توسط سلول ها را افزایش دهند. به عنوان مثال با استفاده از ماده آگونیست - آدرنرژیک به نام ایزوپرترتول ( Isopretrenol= IPR )که محرک تقسیم سلول های آسینی غدد بزاقی ونه مجرایی) است، توانسته اند بیان ژن B- Gal را در این سلول ها افزایش داده و به حداکثر ۴۳ روز برسانند در حالی که بدون استفاده از این ماده هیچ گونه بیانی از ژن انتقال یافته گزارش نشده است. شاید بتوان با استفاده از هورمون های تیروئیدی که محرک تقسیم سلول های مجرایی هستند به نتایج مشابهی در مورد این سلول ها دست بافت (۴۸). گرچه نمی توان و نباید بدون در نظر گرفتن اثرات چنین موادی بر آدمی آنها را بی محابا در مورد انسان به کار برد. یکی از نکات امیدوار کننده در ژن درمانی به کمک ناقل رتروویروسی، بیان طولانی مدت ژن انتقالی43 روز در سلول های بزاقی بود که قطعا ضرورت ژن درمانی برای دفعات متوالی را کاهش می دهد (۴۸). اگرچه بلافاصله باید اضافه کرد که در هر میدان دید میکروسکوپی تنها یک تا دو سلول، ژن انتقال یافته (Gial-B) را بیان می کردند که طبیعتا برای مقاصد ژن درمانی موفق به مقادیر به مراتب بیشتری نیاز می باشد. در مجموع، با در نظر گرفتن تمام شرایط و با توجه به منافع و محدودیتها، در حال حاضر رتروویروس ها بهترین نامزد برای ژن درمانی در این رابطه أسلول های غدد بزاقی به حساب نمی آیند
امروزه به آدنوویروس ها به عنوان یک ناقل بسیار مناسب در انتقال ژن نگریسته می شود. برتری استفاده از آدنوویروس ها در مقایسه با رتروویروس ها این است که احتمال تبدیل ویروس ناقل به ويروس وحشي (طبیعی) و خطرناک بسیار کمتر است. از جمله معایب این ویروس ها این است که وارد ژنوم هم دیده نمی شوند و بنابر این عملیات زمان بیان ژن انتقالی، اندک است (۴۵)
چنانچه در ابتدای مقاله ذکر شد، استعداد ابتلا به عفونت های قارچی در افراد سندرم شوگرن فوق العاده بالاست در یک مطالعه، DNA مکمل مربوط به یک پروتئین ضد قارچی به نام هیستاتین ۳ 3-Histatin) را توسط آدنوویروس در شرایط Insiva وارد غدد بزاقی موش آزمایشگاهی کردند. مشاهدات نشان از بیان مؤثر این پروتئین در این سلول ها و ضمنا کارآمد بودن این پروتئین
