بخشی از مقاله
مقدمه
کتامین، هوشبری سنتتیک بوده که بیش از 35 سال است کـه بـه
صورت تزریقی جهت انجام اعمال جراحـی در طـب انسـانی و در دامپزشکی مورد استفاده قرار می گیرد و چندین مطالعه بزرگ نشانگر حریم اطمینـان وسـیع دارو اسـت 18) و.(16 ایـن دارو
بلوکر گیرنـدههـای (N-methyl-D- Aspartate) NMDA بـوده
(5) و حالتی از بیهوشی به نـام بیهوشـی انفکـاکی را بـه وجـود میآوردبدین، صورت که بیمار ظاهراً بیدار به نظر میرسد ولـی
عملاً بیهوش است و درد را احساس نمـیکنـد. کتـامین پـس از تجویز، اثراتی نظیر سدیشن, بی دردی, بـی حرکتـی و فراموشـی
ایجاد مینماید .(20) کتامین جـذب خـوراکی پـائینی در انسـان داشته و فراهمی زیستی آن در تجویز خـوراکی % 20 7 اسـت .(24) امـــا در تجـــویز رکتـــال در گربـــه، فراهمـــیزیســـتی آن% 43/5 6/1 مــیباشــد .(9) علــت ایــن میــزان پــائین فراهمیزیستی احتمالاً به علت جذب خوراکی پـائین و یـا گـذر اولیه کبدی شـدید دارو و متابولیسـم شـدید آن توسـط سیسـتم سیتوکروم P450 ردکبد مربوط است. این دارو گاهاً به صورت خوراکی در کودکان به عنوان پیش بیهوشی به کار رفته اسـت 6)
و.(4 همچنین گاها توسط برخی کلینیسین ها در گربه هـائی کـه
رفتارهای پرخاشگرانه از خود نشان می دهند با یک سـرنگ بـه
صورت دهانی به کار رفته است .(22) دارو با متابولیسـم کبـدی
به دو متابولیت عمده تبدیل میشـود. ابتـدا بـا -Nدمتیلیشـن بـه
نورکتامین
629
ایلیاد عیسیبیگلو، احمد اصغری
تبــدیل شــده و در ادامــه تحــت تــاثیر دهیدروژناســیون بــه
دهیــدرونورکتامین تبــدیل مــیگــردد .(1) از نظــر قــدرت
بیهوش کنندگی قدرت اثر متابولیت عمده کتامین (نورکتـامین)، یکسوم داروی مادر اسـت. کتـامین بـه صـورت خـوراکی در
گربه های با خصوصیات رفتـاری تهـاجمی جهـت آرام سـازی
حیوان استفاده شده اما مصرف ایـن دارو همـراه بـا عوارضـی چون ترشح بزاق فراوان، آزادشدن هیستامین، افـزایش فشـار خــون و هالوسیناســیون مــیباشــد 7) ،.(2 آلپــرازولام از
بنزودیازپینهای متوسـطالاثـر اسـت کـه عـلاوه بـر اثـر ضـد
اضطرابی، دارای اثر تضعیفی بر روی CNS (خواب آوری) نیـز
می باشد 19) و.(8 بنـابراین بـه نظـر مـی رسـد مصـرف تـوام آلپرازولام به همراه کتامین موجب تقویت آثار تضـعیف CNS ناشی از کتـامین خـوراکی شـده و قـادر بـه کـاهش برخـی از عوارض احتمالی ناشی از تجـویز کتـامین (اثـر تـوهم زائـی و تشنج آوری دارو) گردد. هدف از مطالعه حاضر، ارزیابی میزان تضــعیف CNS ناشــی از مصــرف مجــزا و تــوام کتــامین و آلپرازولام می باشد.
مواد و روش کار
حیوانات
به علت اینکه مقیاسهای تضعیف CNS در گربه به صـورت
استاندارد تعریف شده هستند، در این مطالعه از ایـن حیـوان به عنوان مدل آزمایشگاهی استفاده به عمل آمـد. لـذا تعـداد 10 قلاده گربه ولگرد نر و بالغ با جثه بزرگ، بطور تصـادفی
انتخاب شدند و در یک اطاق 4×3 متر با پنجرههـایتقریبـاً
بزرگ نگهداری می شدند. در طول تحقیـق دسترسـی آسـان به آب وجود داشت و تغذیه حیوانات به صورت سـه وعـده در طول روز در ساعات مشخص و ثابت انجـام مـیگردیـد. گربه ها در دمای 25 درجه سانتیگراد و رطوبت 45 تا %65 در طول مدت تحقیـق نگهـداری شـدند. همچنـین در طـول
مدت تحقیـق، شـرایط 12 سـاعت روشـنایی و 12 سـاعت
تاریکی در محـل نگهـداری فـراهم گردیـد. قبـل از شـروع
تحقیق، گربه ها توسط مسئول نگهداری حیوانـات بـه مـدت
1هفته (جهت تثبیت شرایط ) تیمار شدند. همچنین به هنگام انتخاب حیوانات و نیز در طول تحقیق هیچ مشـکل بـدنی و
یا بیماری خاص در آنها وجود نداشت. به منظـور پیشـگیری
از تــاثیر محتویــات دســتگاه گوارشــی بــر جــذب دارو، 12 ساعت قبل از تجویز داروها گربـه هـا از آب و غـذا محـروم میشدند.
داروها
کتامین هیدروکلراید(alfasan, Holland) %10
(15) (20'40'80mg/kg)
آلپرازولام (21) (5'10'15 mg/cat) (Cambrex, Italy) %1
برای تهیه فرم محلول، پودر داروها با غلظتهای ذکر شده
در نرمال سالین انحلال داده شده و برای پوشش دادن طعم
تلخ دارو و مطبوعسازی طعم آن از شیرین کننده ساخارین
سدیم استفاده به عمل آمد. لازم به ذکر است به علت اینکه
کتامین در PH اسیدی پایدار است، PH محلول تهیه شده با استفاده از اسیدکلریدریک نرمال در 5 تثبیت شد.
داروهای ذکر شده با دوزهای پیشنهادی، از راه خوراکی در مخلوط با شیر 50)میلیلیتر) و یا گوشت 40)گرم ) و در موارد
عدم همکاری گربهها به صورت اسپری دهانی تجویز میشدند.
در مرحله اول، داروها در دوزهای منفرد و به صورت مجزا تجویز گردیدند. در هر وعده تجویز، داروهای تهیه شده به صورت محلول خوراکی توسط یک سرنگ پلاستیکی به
صورت قطره قطره در زیر زبان چکانده میشد (اسپری زیر
زبانی) و با بلع آرام دارو توسط گربه، تجویز ادامه مییافت.
مقیاسهای تضعیف CNS
بر اساس مقیاسهای زیر، میزان آثار تضعیفی داروهای مورد
مطالعه بر روی CNS مورد ارزیابی قرار گرفت .(3)
: Score 1 بدون تاثیر.
630
اثر بیهوشکنندگی بلوکرهای گیرندههای گلوتامات به صورت انفرادی و به همراه آلپرازولام در تجویز از راههای مختلف و دوزهای متفاوت در مدل حیوانی
: Score 2 تضعیف راه رفتن، راه رفتن با ورجه وورجه،
حالت تحریکی.
: Score 3 سر افتاده، تکیه دادن در حالت ایستادن، تضعیف قسمت خلفی بدن.
: Score 4 قرار گرفتن بر روی جناغ یا به صورت خوابیده به
پهلو، ناتوانی در ایستادن.
: Score 5 قرار گرفتن بدن به صورت خوابیده به پهلو، بدون پاسخ نسبت به تکان دادن دست و پا و یا تحریک دردناک.
- لازم به یادآوری است، واکنش به درد در گربه با تحریک
دردناک بر روی دم و یا پنجه حیوان و مشاهده رفلکس آن
سنجیده میشود .(13)
نتایج حاصل از تجویز دوزهای مختلف دارو در گربهها، بر اساس پارامترهای زیر مورد ارزیابی قرار گرفته ثبت گردید(:(23
- : Onset time of effect نشان دهنده زمان شروع اولین اثر ناشی از دارو است که معمولاً به صورت آرام شدن و آتاکسی ملایم در حیوان بروز میکند.
- : Duration of effect به معنی طول اثر دارو است (از زمان
شروع اولین اثر دارو و گذشتن از peak score و رسیدن به حالت نرمال در حیوان).
- : Peak score به معنی بالاترین مقیاس یا درجه (score) تضعیف CNS مشاهده شده در هر دوز است.
- : Percentage of animal reached peak score نشان دهنده
درصد گربههایی است که در اثر خوردن شیر یا گوشت حاوی
دارو و یا اسپری دهانی به بالاترین مقیاس تضعیف سیستم اعصاب مرکزی رسیدهاند.
- : Onset time of peak score زمان شروع peak score در هر
دوز میباشد.
- : Duration of peak score بیانگر مدت زمانی است که گربهها در peak score در دوز مربوطه باقی میمانند.
در مرحله دوم کتامین با آلپرازولام به صورت ترکیبی تجویز
گردید و براساس مقیاسها و پارامترهای مذکور، اثرات تجویز
توام مورد ارزیابی قرار گرفت. گفتنی است در رژیمهای درمانی ترکیبی، دوز بالای هر یک از داروها با دوز پائین داروی دیگر و
دوز وسطشان نیز با هم در گروههای درمانی تجویز میشد.
همچنین در پروتکلهای ترکیبی برای جلوگیری از ناسازگاری شیمیائی احتمالی بین دو دارو، پس از اتمام بلع داروی اول توسط گربه، داروی دوم با استفاده از سرنگ دیگری تجویز
میشد.
روش تجزیه و تحلیل اطلاعات
نتایج به صورتMean SE تنظـیم گردیدنـد و جهـت ارزیـابی
میزان معنی دار بودن پاسـخ توسـط دوزهـای مختلـف ناشـی از
رژیـمهـای داروئــی در گـروههـای درمــانی مختلـف از آزمــون
ANOVA (یک طرفـه) و از Tukey , PostTest اسـتفاده بعمـل
آمد وبا لحاظ کردن P < 0.05، نتایج معنیدار تلقی شدند.
نتایج
تــاثیر تجــویز خــوراکی کتــامین((20'40'80 mg/kg و
آلپرازولام((5 ,10 ,15 mg/cat در مخلوط با شیر یا داخـل گوشت در میزان تضعیفCNS در گربه
در این روش تقریباً همـه گربـه هـا از مصـرف داروهـای مـورد مطالعه به صورت مخلوط با شیر یا تزریق شده داخـل گوشـت سر باز زدند. بنابراین در طول مدت مطالعه داروهـا بـه صـورت اسپری در داخل دهان تجویز شدند.
تضـــعیفCNS ناشـــی از اســـپری دهـــانی کتـــامین
(20'40'80mg/kg)
همانطور که در جدول 1 نشان داده شده اسـت بـا افـزایش دوز کتامین ، زمان شروع تضعیف CNS کاهش یافته بـه طوریکـه بـا
تجویز کتامین 80mg ، شروع اثر به 1':12" کاهش یافته که ایـن زمان در مقایسه با کتامین 20mg معنـی دار مـی باشـد(.(P<0.05 طول مدت تضعیف CNS هم با افـزایش دوز دارو، طـولانی تـر
631
ایلیاد عیسیبیگلو، احمد اصغری
شده است که بیشترین مدت زمان، در تجویز کتـامین80mg در در%60 گربهها بیدردی ایجـاد شـده اسـت .(Score5) شـروع
حدود'2 :30ساعت بود که این زمان در مقایسـه بـا کتـامین mg اوج اثر به صورت وابسته بـه دوز کـاهش یافتـه بـهطوریکـه در
20، معنی دار اسـت .(P<0.001) میـزان تضـعیفCNS نیـز بـه دوز80mg/kg این زمان به 2/53 0/2 دقیقه رسـیده اسـت کـه
صورت وابسته به دوز افزایش یافته بـهطوریکـه در دوز 80 mg، در مقایسه، تقریباً نصف دوزmg/kg20 میباشد.
جدول 1ـ تاثیر تجویز کتامین 40'80 mg/kg)،20 ـ به صورت اسپری داخل دهانی)
Duration Onset Time Of Percentage Of Dose Of
Animals Observed Duration Of Effect Onset Time Of
Of Peak Peak Score Ketamine
Reached Peak Peak Score (hour) Effect (min)
Score (min) (min) (mg/kg)
Score
11/35 1/3 4/8 0/5 40 % 3 0/06 0/55 0/44 2/38
20
23/41 6/2 3/22 0/34
60 % 4
2/2 10/66 0/35 4/55 50 % 3 0/14* 1/91 0/31 1/69
40
64/37 12/6 0/14 3/62
50 % 4
14/8 89/2 0/47 2/75 40 % 4 0/37 *** 2/55 0/8 * 1/19
80
23/9 121/4 0/21 2/44
60 % 5
زمان شروع اولین علامت تضعیفی و طول مدت اثر دارو (از زمان شروع اثر تا نرمال شدن کامل حیوان)، بیشترین مقیاس تضعیفCNS در هر دوز و درصد گربههای رسیده به ایـن مقیاس؛ همچنین زمان لازم تا شروع و طولمـدت باقـی ماندن حیوان دراین مقیـاس در جدول ذکر شده است. مقادیر به صورت Mean SE ارائه شده است. ***P<0. 001, *P<0.05 مقایسه شده با دوز20mg/kg
تضعیفCNS ناشی از اسپری دهانی آلپرازولام(mg/cat تضعیفCNS، این زمان به طور وابسته به دوز افزایش یافتـه
10 15 , 5 ): است به طوریکه در تجـویز15 mg/catایـن زمـان بـه 50:5'
, ساعت رسیده است که در مقایسه با گروه 5 mg/cat افزایش
با توجه به جدول 2 با افزایش دوز آلپرازولام، زمـان شـروع
تضعیف CNS کاهش می یابد تاحدی کـه ایـن زمـان در دوز معنیداری نشان میدهد(.(P<0.001 آلپـرازولام در بیشـترین
15 mg/cat، تقریبــــــــــاً نصــــــــــف دوز 5 mg/cat دوز به کار برده شده توانست گربهها را تا Score3 پیش ببرد.
مــیباشــد(.(P<0.001 همچنــین در مــورد طــول مــدت
