بخشی از مقاله
چکیده
مدلسازی فرآیند رشد تومور میتواند اطلاعات بسیار مفیدی در زمینه درمان تومورها فراهم نماید. این مدل سازی شامل بررسی جریان درونبافتی - جریان پخش و جابهجایی در ماتریس فراسلولی - و جریان عبوری از مویرگها ایجاد شده توسط تومور است. در این مقاله مدل جامعی از حل جریان در بافت توموری و نرمال در برگیرنده آن با در نظر گرفتن مقیاس های مختلف، - جریان جابجایی خون در مویرگها به عنوان کوچکترین مقیاس تا جریان سیال درونبافتی - ارائه شده است.
در این مقاله به کمک مدل ریاضی شبکه مویرگی ناشی از تومور ایجاد شده و سپس با در نظر گرفتن خواص رئولوژی ناپیوسته خون در مویرگها، جریان خون در شبکه مویرگی همزمان با جریان درونبافتی حل شده است. نتایجفشار درونبافتی بالا در ناحیه توموری را که از عوامل اختلال در دارو رسانی به تومورها است پیشبینی کرد.
واژه های کلیدی تومور، شبکه مویرگی، جریان درونبافتی، جریان خون درون مویرگی
مقدمه
اگرچه بیماریهای قلبی و عروقی در ده های متوالی گذشته، نخستین عامل مرگ و میر بهشمار می آمدند، گزارش های منتشر شده از دوازده میلیون نفر مبتلا به سرطان، حاکی از این واقعیت است که این بیماری در صدر عوامل مرگ و میر خواهد بود. بیش از 85% سرطان ها از تومور تشکیل شدهاند و به دلیل کامل نبودن رسانش دارو به این تومورها معمولاً درمان آنها بی ثمر شده است.
اساساً یکی از اصلی ترین موانع در رسانش دارو به تومور، سیستم پیچیده و غیرطبیعی رگ های خونی آنهاست بالا. بودن فشار درونبافتی و کاهش مقدار تراوش از رگها از نتایج این سیستم رگی خون است که موجب کندی جریان در درون بافت و نفوذ کم دارو میگردد. شناخت هر چه بهتر مراحل تشکیل تومور در راستای ارتقای روشهای درمانی موثر اهمیت فراوانی دارد . برای این منظور، امروزه، از مدلسازی و شبیهسازی تومور برای پیشبینی نحوه حرکت داروها به سلول های توموری از طریق رگها و بافت، استفاده میشود. این ابزار امکان شناخت روشهای مؤثر برای درمانهای ضد سرطانی را فراهم میکند.
می توان رشد تومور را با دو فاز مختلف شرح داد: -1 فاز بدون رگ -2 فاز با رگ فاز اول براساس فرایند پخش اکسیژن و موادغذایی از رگهای نزدیک صورت میگیرد که معمولاً تا رسیدن اندازه تومور به چند میلیمتر رخ می دهد.تومور برای رشد بیشتر نیاز به سیستم توزیع خون، برای دستیابی به اکسیژن و مواد غذایی بیشتر، دارد؛ لذا تومور با تحریک رگهای اطراف خود باعث ایجاد شبکه رگی جدیدی در اطراف خود برای رسیدن به این هدف میگردد که این فاز دوم فرض میشود.
لازم به ذکر است که هر دو مرحله مذکور، از منظر مدلسازی پیچیده و دشوار اند؛ زیرا در گستره وسیعی از مقیاس های زمانی و مکانی رخ میدهند. این طبیعت چند مقیاسی تشکیل تومور منجر به مسائل ریاضی میگردد که دارای حلهای پیچیدهای هستند. مدلسازی های چند مقیاسی عبارت است از: -1 جابه جایی و پخش جریان سیال در بافتهای نرمال و توموری به عنوان بزرگترین مقیاس؛-2 توزیع جریان خون در شبکهای که ب هوسیله رگ سازی القاء-توموری1 ایجاد شده به عنوان مقیاس متوسط؛-3 جریان خون در مویرگها به عنوان کوچکترین مقیاس.
از روشهای متداول مدلسازی جریان سیال در بافتهای توموری، در نظر گرفتن میدان جریان به صورت یک ماده متخلخل با توزیع چشمه و چاههای یکنواخت بوده است. برپایه این فرضیه، جین و همکاران مدل کروی از توموری را مطالعه و بررسی کردند. در پژوهش آنها مشخص شد که مقدار فشار درونبافتی1 در تومور حداکثر و یکنواخت است. مدل ریاضی جریان درونبافتی را - که از روش عددی حجم محدود پایه المانی2 استفاده میکرد - به منظور مدلسازی معادله پیوستگی و ممنتم در تومورهای کروی توسعه دادند. آنها دو پارامتر جدید را معرفی کردند: -1 قطر تومور بحرانی -2 قطر بافت مرده بحرانی. آنها همچنین مدلشان را بر روی هندسههای مختلفی از تومور به منظور مطالعه تاثیر شکل و اندازه تومور بر رسانش دارو اعمال کردند.
هیچکدام از مطالعات فوقالذکر اثرات شبکه رگی ناشی از تومور را که طی فرایند رگ زایی تومور ایجاد شده، بر روی جریان سیال در بافتهای نرمال و توموری در نظر نگرفتهاند. در این تحقیقات به منظور مقایسه بهتر و قابل انطباق با نتایج تجربی، مقدار فشار درون مویرگی ثابت و یکنواخت فرض شده است.
مدلسازی جریان در شبکه مویرگی ناشی از تومور از سوی استفانیو و همکاران بررسی شد. آنها از مدلهای ریاضی پیوسته و گسسته رگزایی، ارائه شده توسط چپلین و اندرسون، برای تولید شبکه مویرگی استفاده کردند. استفانیو و همکاران جریان نیوتنی را در یک شبکه مویرگی صلب دو و سه بعدی به منظور بررسی بازدهی درمانهای شیمیایی، شبیهسازی کردند. وو و همکاران مدل عددی را که ترکیبی از جریان درون مویرگی، جریان عبوری از رگ و جریان درون بافتی بود در شبکه رگی سه بعدی ارائه نمودند. در مطالعات اشاره شده به اثرات غیرنیوتنی خون در مویرگها توجه نشده است.
خون سیالی پیچیده است و مطالعات جریان خون در رگهایی با اندازه مختلف نشان داد که خون رفتاری غیرنیوتنی دارد و با دیوارههای رگ حتی در رگ های بزرگ دارای فعل و انفعال است. جریان خون در مویرگ ها به دلیل اندازه کوچک مویرگها نسبت به گلبولهای قرمز خون، منجر به ایجاد جریان خون ناپیوسته میشود. رفتار ناپیوسته خون ناشی از تغییرات ویسکوزیته با هماتوکریت3،4 و قطر رگ، و تقسیم غیرمتعادل هماتوکریت بین انشعابات مویرگی است.
مدل چندمقیاسی از رشد تومور را که جریان خون، اکسیژن و جابه جایی فاکتور رشد در مقیاس بافتی را به دینامیک سلولی و ریزسلولی سلول های سرطانی و نرمال ارتباط به نسبت درصد گلبولهای قرمز در خون، هماتوکریت یا ﺧﻮﻥﺑﻬﺮ گفته میشود.می داد ارائه کردند. آنها در جدیدترین مطالعاتشان، مدل چند مقیاسی را به فضای سه بعدی توسعه دادند. مدل ریاضی از سیستم جریان مویرگی را که جریان درونبافتی را با جریان درونمویرگی از طریق نفوذپذیری رگها ترکیب میکرد، توسعه دادند. سلطانی و همکاران اثرات جریان خون در شبکه مویرگی ناشی از تومور بر روی جریان درونبافتی مدلسازی نمودند.
در مدل ارائه شده جریان درونبافتی به کمک جریان تراوایی از دیوراه رگ به جریان درون رگی مرتبط شده است و اثرات جریان غیرنیوتنی خون و جدایش فاز نیز دیده شده است. در مقاله حاضر، مدل ارائه شده در تحقیق پیشین گروه تکمیلتر گشته و مدلسازی با در نظر گرفتن تومور به صورت خطی انجام شده است . علت در نظر گرفتن تومور خطی نیز از آن جهت است که در ابعاد مورد بررسی، فرض کروی بودن تومور باعث ایجاد خطاهای در محاسبات میگردد.
این مقاله مدل ی از حل همزمان جریان خون ناپیوسته عبوری از شبکه مویرگی ناشی از تومور را با جریان درونبافتی در بافتهای نرمال و توموری ، ارائه میکند. در ابتدا، معادلات حاکم رگزایی به منظور ایجاد شبکه مویرگی در درون بافت اعمال شده است. روش گسسته اصلاح شده توسط بزمآرا و همکاران به منظور تولید شبکه در بافتهای نرمال و توموری استفاده شده است. سپس معادلات جریان خون عبوری از شبکه مویرگی و جریان سیال در درون بافت ارائه شده است.در ادامه اثرات جریان خون در شبکه مویرگی اطراف تومور بر روی جریان درون بافتی بررسی شده است.
مدل ریاضی تولید شبکه مویرگی ناشی از تومور مدل نورگ سازی حال حاضر مدل اصلاح شده توسط بزم آرا و همکاران بر روی مدل ارائه شده اندرسون و چپلین است. این مدل از روشی که مبتنی بر روش ریاضی گام تصادفی است استفاده کرده و تعبیری گسسته از معادلات پیوسته حاکم بر نورگ سازی ارائه میکند. در این روش رفتار سلول ها مانند رشد و جنبندگی به صورت مجموعهای از قوانین تعریف شده مدل می شود. این روش سریع و کار آمد به دلیل اینکه شبکه مویرگی ناشی از تومور که ساختار آن بسیار به واقعیت نزدیک است تولید میکند در این تحقیق مورد توجه قرار گرفته است. جزئیات روش تولید شبکه در مرجع یافت می شود.
شبیهسازی جریان در شبکههای مویرگی بررسی جریان در شبکههای مویرگی به طور کلی مشابه آنالیز جریان در شبکههای فیزیکی دیگر است، هرچند برخی تفاوت اساسی وجود دارد. این تفاوتها ناشی از جریان تراوایی از دیواره مویرگ، تغییر قطر مویرگها، رفتار غیرپیوسته جریان خون در مویرگها و رفتار متخلخل ماده اطراف رگهاست. با نوشتن معادلات بالانس جریان در هر گره از شبکه، دستگاه معادلاتی خطی وابسته به فشار بهدست میآید که امکان محاسبه فشار و جر یان را فراهم می کند. معادلهای که بیان کننده مقدار نرخ جریان در نقطه اتصالی مانند C در شبکه است.
مقدار فشار درون رگی با روندی که اشاره شد قابل محاسبه است و مقدار فشار درونبافتی برای بافتهای اطراف مویرگها به کمک حل معادلات حاکم بر جریان سیال در داخل یک ماده متخلخل به دست میآید. بافتها چه نرمال و چه توموری دارای رفتاری مشابه یک ماده متخلخل هستند. از مدل های جریان متخلخل که در مسائل بیولوژیکی بسیار مورد قرار می گیرد مدل دارسی است. مشاهدات تجربی دارسی نشان داد که سرعت سیال در ماده متخلخل متناسب با گرادیان فشار است؛ بنابراین سیال در ماده متخلخل به کمک معادله پیشرو بیان میشود.
