مقاله در مورد فراوانی و توزیع جهش های ژن CFTR در جهان

بخشی از مقاله

فراواني و توزيع جهش هاي ژن CFTR در جهان

فراواني و نوع جهش هاي CFTR بر حسب شرايط جغرافيايي و نژادي متفاوت است [ ] به دليل تنوع و فراواني جهش هاي ژن CFTR [] ، اطلاع داشتن از توزيع و نوع جهشهاي اين ژن در يك جمعيت براي طراحي يك روش مولكولي مناسب جهت تشخيص ژنتيكي CF GHCL HSJ. [].
شايعترين جهش ژن CFTR, F508 مي باشد كه 70 درصد كروموزوم هاي CF [] و به عبارتي حدود كل جهش هاي CF را در بر مي گيرد []. Morral و همكارانش []، با بررسي هاپلوتيپ هاي رازماهوارع همراه با جهش F508 و كروموزوم هاي نرمال، تخمين زدند كه اين جهش حدود 52000 سال پيش ايجاد شده است [ ]. اين جهش در ابتدا توسط كشاورزان خاورميانه، در طول دورة نئوليتيك گسترش يافته است [].

بر طبق مطالعات مختلف در اروپا، فراواني جهش F508 از جنوب شرق به مشال غرب اروپا افزايش مي يابد [ ]. به طوري كه فراواني اين جهش در قسمتهاي پمالي اروپا بين 70 تا 90 درصد و قسمتهاي مديترانه اي جنوب اروپا به 50 درصد مي رسد [ ] بيشتريت فراواني اين جهش در جزاير Faeroe (100 درصد) [] و بعد از آن در دانمارك (87 درصد) و كمترين فراواني آن در تونس (9/17 درصد) مي باشد [ ].

فراواني F508 در تركيه و آسيا كم مي باشد طبق آمارهاي بدست آمده فراواني اين جهش در تركيه 25 درصد است كه نشان دهنده هتروژني بالاي ژنتيكي CF در اين كشور است []. شكل
4 جهش G542X، N1303K، G551D و W1282X در مجموع حدود 1 درصد كل جهش هاي ژن CFTR را در بر مي گيرند و بعد از F508، فراوانترين جهش هاي اين ژن مي باشند [ ].

جهش G542X بعد از F508، شايعترين جهش ژن CFTR بوده و باعث اختلال در توليد پروتئين مي شود. بر طبق بررسي هاي به عما آمده اين جهش حدود 35000 سال پيش ايجاد شده است []
Loirat و همكارانش [] توزيع فراواني جهش را مشخص كرده اند. بر طبق اين بررسي فراواني آن در شمال شرق اروپا در مقايسه با جنوب غرب اروپا كمتر بوده و در تركيه و جزاير Canary بسيار بالا و در تونس به بالاترين حد خود مي رسد.

جهش N1303K ، بر طبق بررسي هاي نشانه هاي ريزماهواره مانند G542X، حدود 35000 سال پيش ايجاد شده و از آسيا به اروپا انتشار يافته است و بيشتر در شمال افريقا و جنوب اسپانيا ديده مي شود [ ]
جهش G551D در شمال غرب و مركز اروپا شايع است و در نواحي ديگر اروپايي كمتر ديده مي شود [ ].
جهش W1282X نيز در بيشتر كشورهاي مديترانه اي شايع بوده و بيشترين فراواني آن در اسرائيل (2/36 درصد) مي باشد [].

فنوتيپ باليني CF
تظاهرات كلينيكي CF بين خانواده هاي مختلف و حتي اعضاي مختلف درون يك خانواده متفاوت است []. و اين به دليل تركيب فاكتورهاي محيطي كه طور كامل شناخته ندشه اند. ژنهاي تعدلي كنندهمختلف بيمار يو جهش هاي مختلف مي باشد. به طور كلي CF يك بيناري چند سيستمي بوده و اپي تليال مجاري تنفسي، برون ريز پانكراس، روده، گوارش، مجاري تناسلي سيستم كبدي – صفراوي و برون ريز عرق را تحت تأثير قرار

مي دهد. [].
ويژگي هاي فنوتيپي براي تشخيص CF
1- سينوپولمنري مزمن
سينوپولمنري مزمن با عفونت مداوم در اثر بيماري زاهاي تيپيك CF (مانند پودوموناس آئروجنيوزا استانيلوكوكوس آرئوس ، هموفيلوس آنفولانزا ) سرفه هاي مزمن، خلط، ناهنجاريها و اختلالات راديوگرافي سينه مانند بزرگ شدن فقسه كه ناشي از مشكلات ريوي در بيش از 15 درصد بالغين CF است []، انسداد مجاري هوائي، افزايش واكنش هاي التهابي در ريه، پوليپ بني، چماق شدن

انگشتان كه در شروع تظاهرات ريوي در خود ديده مي شود و شدت آن بستگي به بيمار ريوي دارد [ ]، آشكار مي شود . در رابطه با علت عفونت مداوم به بيماري زاها، تئريهاي مختلفي وجود دارد كه اگرچه هنوز اثبات نشده اند ولي به هر حلال ني توانند توضيحي براي فنوتيپ باليني غيرطبيعي مجراي هوائي بيماران CF باشند. در اين جا به ذكر چند توري در اين باره مي پردازيم.
1. كيفيت و تركيب پروتئوگليكال ترشح شده تغيير مي يابد كه باعث چسبيدن بيناري زاها مثل پودوموناس مي شود [].

2. غلظت يوني درون مجراهاي هوائي تغيير يافته و پروتئين هاي آنتي بيوتيكي به نام بتا دفنيس 1 و 2 را غير فعال مي كند [ ].
3. CFTR به عنوان گيرندة زنجيره پلي ساكاريدي پودوموناس مي باشد و باند شدن آن به اين زنجيره باعث اندوسيتوز و تجزيه پاتوژن مي شود. در سلولهاي غير طبيعي CF، پروتئين CFTR طبيعي وجود ندارد و در نتيجة عمل پاكسازي لپودوموناس مختل مي شود [ ].

2. اختلالات تغذيه اي و بيماريهاي روده اي - معدي
اختلالات تغذيه اي شامل نقص رشد (كمبود پروتئين و كالري)، نقث متابوليسم چربي ها كه باعث كمبود ويتامين هاي محلول و چربي (A، D، E، K [ ] مي شود، مي باشد. لذا در اين بيماران تجويز اين ويتامين ها به عنوان مكمل ضروري مي باشد [ ].
بيماريهاي روده اي – معدي 0گوارشي) نيز شامكل اختلالات روده اي، كبدي، پانكراس مي باشد.
اختلالات روده اي

اين اختلالات شامل مكونيوم ايلئوس (MO) [] و مدفوع چرب [] مي باشند.
در 10 تا 15 درصد نوزادان CF، نوعي اسنداد روده اي به نام MI وجود دارد. اين اختلال به دليل كم آب شدن ترشحات موجود در روده []، نقصان ترشح آنزيم پانكراس و عدم هضم مواد [] درون روده مي باشد.
مدفوع چرب در اين بيماران ناشي از نقصان ترشح آنزيم پانكراس و در نتيجه عدم هضم چربي ها مي باشد.
ناهنجاريهاي كبدي
مشكلات كبدي در 2 تا 5 درصد بيماران وجود دارد كه به دليل انسداد مجاري كبدي «اثر اختلال در عمل CFTR و كم آب شدن ترشحات ايجاد مي شود [].

مجاري كبدي در اثر ا

ختلال در عمل CFTR و كم آب شدن ترشحات ايجاد مي شود [].
ناهنجاي پانكراس
فنوتيپ باليني CF را مي توان برحسب درگيري پانكراس به دو دستة PS و PI تقسيم كرد [ ]. بيماراني كه فنوتيپ PI دارند داراي علائم شديدتر بيماري مي باشند []. فنوتيپ PS در 10 تا 15 درصد بيماران CF ديده يم شود []. در فنوتيپ PI ، ترشح آنزيم هاي پانكراس دچار نقص است، كه به دليل كاهش آب در ترشحات پانكراس و در نتيجه رسوب پروتئين ها و نهايتاً بسته شدن مجاري پانكراس مي باشد [] و در نتيجه آنزيم پانكراس قادر به حركت به سمت روده نبوده و باعث هضم پانكراس مي شوند.
همچنين در 10 تا 15 درصد

بيماران CF بالغ، ديابت مليتوس ديده مي شود كه به دليل اختلال در فعاليت ترشح برون ريز پانكراس است [].
3. سندروم از دست دادن نمك ndrom
در اين سندروم، از دست دادن حاد نمك و آلكالوز متابوليكي مزمن ديده مي شود []
4. اختلالات دستگاه ادراري - تناسلي
حدود 97 درصد مردان CF نابارورند كه ناشي از CBAUD مي باشد [].
در رابطه با عليت CBAUD، نظريه هاي مختلفي وجود دارند كه هنوز به طور قطعي ثابت ندشه اند. اين نظريه ها شامل موارد زير مي باشند:

1. در اثر عدم تكامل مجراي وازدفران ايجاد مي شود []. 2. از آنجا كه مجراي وازدفران در جنين CF وجود دار، احتمال دارد كه در سنين بالاتر مجرا بسته و نهايتاً آترومينه شود.
باروري در زنان CF نيز كاهش مي يابد. در بيشتر زنان CF تنها در حدود 20 درصد باروري وجود دارد. كاهش باروري در زنان به دليل نقص تخمك گذاري در اثر اختلالات ريوي، و همچنين به دليل غليظ شدن موكوس گردن رحم مي باشد. []

CF غير معمول
در 2 درصد بيماران CF، فنوتيپ غير معمول شامل سينوپوله – نري – كارائي پانكراس و مقادير طبيعي و يا مرزي كلر در عرق وجود دارد. به علاوه برخي بيماران با CF غير معمول، ممكن است تنها يك علامت باليني مكنفرد مانند اختلالات الكتروليتي، بيماري كبدي اختلالات پانكراس، CBAUD و يا ديگر اشكال آرزوسپرمي انسدادي را نشان مي دهند [].

CBAUD يك بيماري، اتوزوم مغلوب است كه مسئول 6 درصد ناباروري در مردان است. []. بسياري از افراد با اين اختلال داراي يك يا دو ژن CFTR جهش يافته يا يك جهش با نفوذ ناقص در ناحية غيركنندة CFTR يا اينترون 8 مي باشند []. اين بيماران معمولاً داراي اختلالات تنفسي و پانكراس نبوده و مقدار كلر عرق آنها طبيعي يا متوسط و گاهي افزايش يافته يم باشد [].
برتري هتروزيگوتي
هتروزيگوتهاي CF در مقايسه با افراد سالم نسبت به بيماريهاي وبا، سل، تيفوس، مالاريا، سفليس، سرطان و طاعون مقاومترند [].
با كتر يويبروكلرا (عامل وبا) با فعال شدن بيش از حد CFTR در روده باعث اسهال مي شود. فرد يبا يك كپي از ژن CFTR نسبت به اسهال مقاومتر تز فردي با دو كپي از اين ژن وبده و بيماري خفيف تري را نشان مي دهد [].

مدلهاي موشي CF
اولين مدل موشي CF در طول دورة سه ساله بعد از جداسازي ژن CFTR ساخته مي شود. و تا امروز، حدود 11 مدل مختلف موشي سناسايي شده است. اين موشها يا بدون توليد CFTR طبيعي (فنوتيپ Null) مي باشند و يا قادر به توليد مقدار كمي CFTR طبيعي مي باشند []
مدلهاي موشي CF فرصتي را براي موشكافي و بررسي پلوژنز بيماري در محيط طبيعي ، ارتباط ژنوتيپ و فنوتيپ ، مطالعة ژنهاي مستقل تغيير دهنده بيماري ژني واقع بر كروموزوم 19 كه در موش و انسان در انسداد روده اي و MI نقش دارد)، علامت احتمالي بالا بودن فراواني CF، ايجاد مي

كنند. اين مدلها پلي را بين مطالعات بر اساس كشف سلولي و آزمايشات درون بدن انسان ايجاد كرده اند. به دليل توانائي دنبال كردن روشهاي تهاجمي در محيط طبيعي و همچنين توانائي كنترل عوامل مؤثر ژنتيكي و محيطي در مطالعات آينده، مدلهاي موشي CF، يك سيستم قدرتمند براي موشكافي بيماري ريوي CF مي باشد.
با توليد موش هايي با جهش هاي Knock out در ژنهايي كه پپتيد هاي ضد باكتري ترشح مي كنند ايجاد شده اند. بررسي اين موشهاي جهش يافته به تعيين اين پپتيدها در ريه كمك مي كنند.