بخشی از مقاله
چکیده
گلوکاگون پلیپپتیدی بزرگ و هورمونی است که هنگام افت غلظت گلوگز در خون از سلولهای آلفای جزایر لانگرهانس لوزالمعده ترشح میشود. عملکرد گلوکاگون برعکس انسولین موجب افزایش قند خون میشود. ترمیم ترشح گلوکاگون معیوب و یا توسعه سیستم تحویل گلوکاگون اگزوژن، به عنوان گزینه ای برای کاهش هیپوگلایسمی شدید در بیماران دیابت نوع مطرح میشود. همچنین برای درمان هایپر گلوکونمیا در بیماران دیابت نوع - T2DM - II دانشمندان سعی کردند عملکرد گلوکاگون را در این بیماران کاهش دهند. در این مقاله مروری به طور خلاصه این درمان ها مرور شده اند.
.1 مقدمه
ترمیم ترشح گلوکاگون معیوب و یا توسعه سیستم تحویل گلوکاگون اگزوژن، به عنوان گزینه ای برای کاهش هیپوگلایسمی شدید در بیماران T1DM مطرح میشود. همچنین برای درمان هایپر گلوکونمیا در بیماران T2DM دانشمندان سعی کردند عملکرد گلوکاگون را در این بیماران کاهش دهند.
.2 تئوری و پیشینه تحقیق
1-2 گلوکاگون، هدفی برای درمان دیابت نوع I
با تزریق چندگانه روزانه یا با پمپ انسولین به دست آمده و تولید مویرگها را کم کرده و عوارض ماکرو وسکولار مرتب با T1DM را کاهش داد. با این حال، عوارض ناشی از هایپوگلیسمی شدید از جمله کما و تشنج در گروهINT بیش از گروه درمانی سهگانه مرسوم بود. علاوه بر این شرکت کنندگان در این آزمایش دچار افزایش وزن شدید یا اگر چاق بودند چاقتر شدند. این مشاهدات، باعث شد، دانشمندان از یک رژیم گلوکاگون ترکیب شده با انسولین که با گلوکوز لوپ بسته به عنوان سنسور همراه شد، استفاده کنند و برخی عوارض ناشی از مصرفINT را کاهش دهند. یافته های اولیه از گروهی از بیماران مبتلا به T1DM نشان داد، تحویل همزمان گلوکاگون، موجب کاهش سطح مطلق گلوکز و تضعیف یا معکوس کردن تمایل به هایپوگلیسمی ناشی از تزریق انسولین سریع الاثر شده است . - 7 -
در یک مطالعه پنج روزه، تاثیر پانکراس مصنوعی دو هورمونی به صورت زندوم در بیمار مبتلا به T1DM بررسی شد. میانگین گلایسمی در بیماران بالغ کاهش یافت اما در بیماران نوجوان تغییری نکرده بود. در همه ی بیماران که با گلوکاگون همراه با انسولین درمان شدند قند خون بیش تر از درمان با پمپ انسولین به تنهایی کاهش یافت. پیش بینی میشود بهینه سازی الگوریتمهای تطبیقی فردی - pomp hardware wireless - و نیز توسعه فرمولاسیون انسولین پایدار شده با گلوکاگون و بهبود تکنولوژی سنجش قند، منجر به کنترل بهتر قند خون و کاهش عوارض هایپوگلیسمی میشود .
2-2 گلوکاگون، هدفی برای درمان دیابت نوع II
برتری هایپرگلوکونمیا در پاتوفیزیولوژی T2DM باعث شده دانشمندان برای کاهش دادن عملکرد گلوکاگون در این بیماری تلاش کنند و موفقیت این روش در مطالعات بالینی اثبات شده است. دراین روش الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس، برای کاهش بیان - GCGR - انتاگونیست های GCGR و آنتی سرم برای خنثی سازی اثر گلوکاگون بر سیستم ایمنی، به طور موثری گلایسمیا را کاهش دادند. افزایش سطح GLP1 یکی از عوامل اصلی بهبود متابولیسم است که منجر به کاهش سیگنالینگ GCGR در موش میشود . - 1 - محاصره دارویی - genetic interruption - GLP1به طور قابل ملاحظه ای مواد تنظیم کننده گلوکز که منجر به کاهش عملکرد گلوکاگون می شود را در مدل های تجربی دیابت ملی توس تضعیف کرد. روزه ترشح گلوکاگون و FGF-21 را افزایش می دهد.
تاحدودی به طور متناقضی فعال سازی و کاهش عملکرد گلوکاگون میتواند باعث القای بیان FGF-21 شود. خنثی سازی اثر ایمنی FGF-21 دراختلال تحمل گلوکز، در موشی که دچار کمبود انسولین GCgr است منجر به بدتر شدن کنترل گلوکز، در موش های دیابتی محتاج به انسولین GCgr شد. این موش ها همزمان با گیرنده GLP1 و انتا گونیست Exendin - اسید امینه های - 9-39 درمان شده بودند.
در موش GCgr گردش اسید های صفراوی افزایش یافت که ممکن است به طور مستقل از طریق فعال شدن گیرنده های هسته ای و رسپتورهای ترانس ممبران، باعث بهبود متابولیسم آن شود . از این رو کاهش سیگنالینگ GCGR، باعث بهبود بیش تر متابولیسم نسبت به تضعیف گلوکاگون تولید کننده ی گلوکز کبدی می شود. تحقیقات انجام شده روی تأثیر و پتانسیل انتا گونیست گلوکاگون یا کاهش بیان GCGR در جدول یک آورده شده است . - 2 -
درمان با الیگونوکلئوتید GCGR انتی سنس، در بیش از شش هفته گلوکاگون تحریک کننده تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. - این آزمایش در مردان بالغ سالم و لاغر انجام شد. - مطالعات بیش تر روی چند انتا گونیست کوچک دیگر GCGR انجام شد که نتایج آن نشان داد این ها به همراه چندین انتا گونیست کاهش دهنده سطح HBA1C در مقایسه با متفورمین بیش تر و قوی تر قند خون را کاهش می دهد - جدول. - 1 همچنین سهم اساسی گلوکاگون در پیشرفت هایپوگلیسمی مدل های آزمایشگاهی مبتلا به T1DM اثبات شده است. این موضوع باعث ارزیابی بالینی اثر انتاگونیست GCGR در درمان T1DM شد.
2-3 عوارض جانبی بالقوه
اختلال Gcgr germline در موش، منجر به هایپرگلوکاگونمیا میشود که تا حد زیادی از سلول های آلفای هایپر پلاستیک یا سنتز نامنظم یا ترشح پیتید های مشتق شده از پروگلوکاگون ناشی می شود. حتی کاهش جزئی سیگنالینگ GCGR یا کاهش عملکرد اگونیست گلوکاگون در جوندگان بالغ، برای تحریک افزایش سطح گلوکاگون در حال گردش و GLP1 و هیپرپلازی خفیف تا متوس سلول کافی است. این یافته ها نشان میدهد، سیگنالینگ GCGR یا عملکرد اگونیست گلوکاگون کاهش مییابد. علاوه بر این، ترمیم بیان GCGR کبدی در موش GCgr افزایش حساسیت سلولهای کبدی نسبت به آسیب را معکوس میکند و بطور قابل ملاحظه ای سطح پلاسمایی گلوکاگون را کاهش میدهد.
سلول های هایپر پلاستیک موجود در موشGCgr مقدار بیشتریGLP1 تولید میکنند و ژن و پروتئین های سلولهای کاملا متفاوت را بیان میکنند که نشان می دهد احتمالا این سلول ها با یک فرایند متفاوت تولید میشوند. پاسخ پستانداران به تضعیف سیگنالینگ بخشی از GCGR که با افزایش توده سلولهای رخ می دهد، دقیقا مشخص نیست. اگرچه، افراد با موتاسیون های GCGR هیپر پلازی سلول و هایپرگلوکاگونمیا از خود بروز دادند که نشان میدهد سیگنال های مرتب با کاهش سیگنالینگ GCGR به سلولهای هایپر پلازی در انسان حفاظت شده است.
در موش های مبتلا به قطع سیگنالینگ GCGR ، افزایش توده تام پاکراس مشاهده شده است . علاوه بر این، افراد دارای یک جهش غیر فعال کننده در ژن GCGR پانکراسی بزرگ دارند. افزایش عملکردGLP1 در جوندگان - یک ماده مهم که از کاهش سیگنالینگ GCGR سود میبرد - هیپرپلازی سلولهای را القا نمیکند اما ممکن است کمی باعث افزایش توده پانکراس و روده شود. بزرگی ثانویه پانکراس برای مدیریتGLP1 در جوندگان، که ناشی افزایش سنتز پروتئین های برون ریز پانکراس است، توس راپامایسین ایجاد میشود. - راپامایسین یک سرین-ترئونین-پروتئین کینازMTOR است - . مهار کننده های سنتز پروتئین، افزایش GLP1 وابسته به افزایش توده پانکراس موش را به طور کامل مهار می کنند. مطالعات بیش تری برای هدف قرار دادن GCGR انسانی مورد نیاز است.
