بخشی از مقاله
چکیده:
بوسولفان جزء داروهای مؤثر در درمان لوسمی میلوژنوس مزمن ، پلی سیتمی و دیگر بیماریهای میلوپرولیفراسیون است و امروزه مورد استفاده زیادی دارد . آلکیلاسیون DNAدر درون هسته احتمالاً مهمترین کنش این داروهاست که موجب مرگ سلولی می شود. این دارو بدلیل اثر الکیله کنندگی خود دارای فعالیت زیادی روی مغز استخوان می باشد .
در این تحقیق اثر داروی بوسولفان بر تغییرات بافتی کبد و عملکرد آن متعاقب دریافت دارو، مورد بررسی و مطالعه قرار گرفته است. حیوانات مورد استفاده موشهای صحرایی نر بالغ - Rat - از نژاد Wistar بودند که از مرکز پرورش حیوانات دانشگاه واحد کازرون تهیه شدند . تعداد حیوانات 50 سر موش صحرایی نر بالغ با وزن متوسط 200-230 گرم بود که به 6 گروه 10 تایی در قالب گروههای تجربی، کنترل و شم تقسیم شدند. دارو با مقادیر 120 - μ / - ، 60 ، 30 به گروه های تجربی به مدت 14 روز خورانده شد. حیوانات گروه شم آب مقطر دریافت نمودند. حیوانات گروه کنترل هیچ ماده ای دریافت نکردند. از تمام گروه ها یک روز بعد از تجویز آخرین وعده دارویی، نمونه های خونی جمع آوری شد و از کبد حیوانات، نمونه های بافتی تهیه و تغییرات بافتی نیز بررسی شد. مطالعات بافتی نشان داده شده که تغییرات شامل تخریب هپاتوسیت ها، التهاب پراکنده، کانونی، احتقاق و اتساع سیاهرگ کبدی و سینوزوئیدها است.
.1مقدمه :
بوسولفان دارویی است که برای درمان لوسمی میلوژنوس مزمن، پلی سیستمی و دیگر بیماریهای میلوپرولیفراسیون مورد استفاده قرار گرفته و مکانیسم اثر آن از طریق باند شدن به اجزاء تشکیل دهنده سلولی به صورت کووالانسی و تشکیل یون اتیلن ایمونیوم است. با توجه به نقش این دارو برای درمان بیماریها، اثرات جانبی این دارو بر محورهای آندوکرینی و فعالیتهای متابولیکی بدن مهم است. تابحال تحقیقاتی در ارتباط با تاثیر این دارو بر آنزیمهای کبدی صورت نگرفته است، با توجه به این که کبد یک عضو با اهمیت در بدن است، بنابراین تأثیر این دارو بر فعالیت کبد - غلظت آنزیمهای سرمی کبد - و نیز تغییرات بافتی آن می تواند اطلاعات مهمی را در ارتباط با اثرات جانبی این دارو بر فعالیت های متابولیکی بدن ارائه دهد.
ساختار بیوشیمیایی بوسولفان
.2ادبیات موضوع:
2-1 بوسولفان: بوسولفان دارویی است که به منظور درمان لوسمی میلوژنوس مزمن، پلی سیستمی و دیگر بیماریهای میلوپرولیفراسیون مورد استفاده قرار می گیرد. بوسولفان دارای دو گروه آلکیل کننده است و از دسته داروها و مواد آلکیله کننده می باشد که تحت عنوان آلکیل سولفونیت نامیده می شود احتمالاً این دارو در چرخه سلولی به صورت غیر اختصاصی عمل می کند ولی مکانیسم اثر آن مشخص نیست.
2-1-1 مکانیسم عمل بوسولفان :
مفید ترین انواع آلکیل کننده ها از نظر بالینی در ساختار خود حاوی کلرواتیل- آمین اتیلن ایمین یا نیتروزه اند و نیز مشتق آلکیل سولفونات بنام بوسولفان هر یک مورد استفاده خاصی دارند. اولی برای سرطان تخمدان و دومی برای لوسمی میلوئید مزمن بکار می رود . - William et al ,1991 - آلکیلاسیون DNAدر درون هسته احتمالاً مهمترین مکانیسم عمل این داروهاست که موجب مرگ سلولی می شود. معهذا این داروها از نظر شیمیایی با گروه سولفیدریل آمینو، هیدروکسیل، کریوکسیل و فسفات دیگر ترکیبات نوکلئوفیل سلول ترکیب می شوند. مکانیسم عمومی اثر این دارو حلقوی شدن درون مولکولی است که موجب تشکیل یک یون اتیلن- ایمونیوم1می شود و این یون مستقیماً یا از طریق ایجاد یون کربونیوم یک گروه آلکیل به ترکیبات سلولی منتقل می نمایند
2-1-2 کلینیکال فارماکولوژی دارو:
این دارو بخوبی از مجرای گوارش جذب و متابولیسم آن از طریق کبد به سرعت انجام می گیرد. 90-95 درصد دارو در زمان سه تا پنج دقیقه بعد از تزریق از گردش خون خارج می شود. به همین علت نگه داشتن سطح بالای بوسولفان در خون امریدشوار است. نیمه عمر بوسولفان 2 تا 3 ساعتبوده و پاسخ بالینی به دارو معمولاً 1-2 هفته بعد از شروع درمان آغاز می شود. دفع دارو از طریق کلیه ها به آهستگی و تقریباً بطور کامل بصورت متابولیت انجام می شود. %95 متابولیت های ادراری به صورت »متان سولفونیک اسید«2 می باشد مقادیر. بسیار کم دارو و تقریباً یک درصد در بیست و چهار ساعت بدون تغییر در ادرار ترشح می شود. بوسولفان به مقدار زیاد در محیط داخلی بدن به پروتئین های پلاسما - %32 - و به سلول های خونی - %47 - متصل می شود
2-1-3 توکسیستی دارو
از این عوارض این دارو، کمی گلبولهای سفید و پلاکت ها در واقع به عنوان معرف میزان تأثیر دارو به حساب می آیند و تعیین مقدار مصرف را برای هر فرد تسهیل می کنند. قسمت اعظم اثرات سمی دارو وابسته به خاصیت سرکوب کنندگی مغز استخوان3 می باشد. از عوارض بوسولفان در تهوع، استفراغ، اسهال، سرفه، تاکیکاردی، خشکی دهان، بزرگی پستان در مردان 4، التهاب زبان5، فقدان یا کاهش تعریق6، شقاق لبها و گوشه های دهان7 انسداد سیاهرگی، اختلال روده ای، تب، حساسیت و خارش است .
2-2 کبد
کبد بزرگترین غده بدن است که در حدود روز بیست و پنجم زندگی جنینی ظاهر می شود، مجاری صفراوی و بافت اصلی کبد - پارانشیم - منشاء اندودرمی داشته و از اپتیلیوم دوازدهه بوجود می آید. کبد از پنجمین ماه زندگی رویانی شروع به ترشح صفرا می کند و تا هفت ماهگی دوران جنینی نیز عمل خون سازی را بر عهده دارد - رجحان ، . - 1381 در هفته دهم وزن کبد تقریباً ده درصد وزن جنین می باشد. گرچه قسمتی از این وزن، مربوط به وجود تعداد زیادی از سینوزئیدها می باشد، اما عامل مهم زیاد بودن وزن کبد، اعمال خون موجود در آن است. این فعالیت به تدریج در دو ماه آخر زندگی داخل رحمی خفیف شده و هنگام تولد فقط جزایری کوچک از خون سازی باقی می مانند. در این موقع وزن کبد فقط 5 درصد وزن بدن جنین می باشد .
2-2-1 سیستم جریان خون کبد
تقریباً 25درصد بازده قلبی توسط یکی از این دو طریق وارد کبد می شود. وریدباب، خونی را حمل می کند که قبلاً از بسترهای مویرگی روده ای گذشته است. بنابراین غنی از مواد جذبی بوده اما مقدار اکسیژن آن نسبتاً کم می باشد. این عروق 80 درصد خون کبدی را شامل می شوند. 20 درصد باقیمانده توسط شریان کبدی که بیشتر خون اکسیژن دار را حمل می کند تهیه می شود . - Rawn,1996 - سرخرگ هپاتیک و سیاهرگ باب با هم یکی شده و سپس شاخه دار می شوند و سرانجام خون داخل کانال کم فشار سنیوزوئید8 که اطراف آن را سلول های کبدی را فرا گرفته است جریان یافته و در مجاورت سلول ها، هپاتوسیت ها مواد را جذب کرده و عمل بیوشیمیایی را بر روی آن انجام می دهند.
