مقاله واریانت های ژنتیکی ژن های مستعد اسکیزوفرنی و نقش آن در پیشرفت بیماری

بخشی از مقاله

واريانت هاي ژنتيکي ژن هاي مستعد اسکيزوفرني و نقش آن در پيشرفت بيماري
چکيده
اسکيزوفرني بيماري شديد رواني است که حدود ١ درصد از مردم جهان به آن مبتلا هستند. اين بيماري چند عاملي با مشارکت شمار زيادي از ژنهاي مستعد کننده که در ارتباط با فرآيندهاي اپي ژنتيک و عامل هاي محيطي هستند مشخص مي شود. مطالعات، پيوستگي و همراهي چندين لوکوس را که احتمالا خطر اسکيزوفرني را تأييد مي کنند، مانند نوروگلين ١، Disrupted in schizophrenia، ديسبايندين ، اپسين ٤ و پرولين دهيدروژناز را نشان دادهاند. اگرچه ، جزييات عملکرد زيستي اين ژنها هنوز چندان مشخص نيست . ژن مهم (DISC1) Disrupted in schizophrenia١ که لوکوس ژن آن نخستين بار در يک خانواده بزرگ اسکاتلندي شناخته شد، سهم عمدهاي در بيماريهاي ذهني -رواني داشته و با جابه جايي متعادل کرموزومي (q١٤٣;q٢٢١)(١١;١)t همراهي دارد. مطالعات گسترده روي DISC1 در خلال دهه گذشته نشان داده است که اين ژن افزون بر عامل خطر ژنتيکي براي طيفي از بيماريهاي رواني شناخته شده، بر بسياري از جنبه هاي عملکردي سيستم عصبي مرکزي مانند توسعه و رشد نورونها، مسيرهاي پيام دهي نوروني و عملکردهاي سيناپسي اثر مي گذارد. هم چنين ، مطالعات ژنتيکي ، ارتباط ميان DISC1 و صفات کمي مشتمل بر حافظه کاري، سن شناخت و ادراک، حجم ماده خاکستري در کورتکس پري فرونتال و اختلالات در ساختار و عملکرد هيپو کامپ را نشان مي دهد. DISC1 با شمار زيادي پروتئين که در مهاجرت نورونها، تنظيم و تعديل اسکلت سلولي و انتقال پيام نقش دارند، ميان کنش مي دهد. برخي از اين پروتئين ها به عنوان عامل هاي مستعد ژنتيکي براي بيماريهاي رواني گزارش شدهاند. در اين مطالعه مروري، تازههاي اين بيماري و ارتباط واريانت هاي ژنتيکي شماري ژن مستعد اسکيزوفرني به ويژه DISC و پروتئين هاي ميانکنش دهنده با آن، و هم چنين تاثير آنها روي ساختار و عملکرد مغز در انسان و موش مورد بررسي قرار گرفته است .
واژگان کليدي : اسکيزوفرني ، همراهي ، ژن، اپي ژنتيک، لوکوس، مستعد کننده .

مقدمه ١
اسکيزوفرني (روان گسيختگي ) بيماري شديد رواني است که به طور ميانگين ، حدود ١ در صد از مردم جهان به آن مبتلا هستند (١). اسکيزوفرني نوعي بيماري هتروژن و بدون هيچ نشانه مشخص است و از آن جا که بررسي هاي بيماري شناختي آن هيچ يک از نشانه ها و اجزاء موجود در بيماري هاي تخريب کننده نورون ها مانند inclusion bodies،dystrophic neuritis، يا reactive gliosis را نشان نمي دهد (٢)، با هيچ يک از آزمون هاي تشخيصي آزمايشگاهي جاري قابل شناسايي نيست . تشخيص افراد مبتلا از طريق مصاحبه و برخوردهاي مکرر با افرادي که دچار توهم و هذيان و ديگر اختلالات فکري هستند انجام مي گيرد. اين بيماري توسط نشانه هايي که مثبت و منفي ناميده مي شود شناخته مي شود. نشانه هاي مثبت شامل توهم ، هذيان گويي ، تفکرات و سخنان سازمان دهي نشده و نشانه هاي منفي شامل از دست دادن احساسات ، ناتواني در سخن گفتن ، ارتباط و تعامل برقرار نکردن با ديگران و نقص در ادراک و شناخت است (٣). سن شروع بيماري معمولا در دهه دوم يا سوم زندگي روي مي دهد، گرچه ممکن است از دوران کودکي تا کهنسالي متغير باشد (٤).
در اسکيزوفرني مانند ديگر بيماري هاي چند عاملي و پيچيده عامل هاي ژنتيکي از جمله ژن هاي مستعد بيماري ، اپي ژنتيک و عامل هاي محيطي مشارکت دارند. مطالعات خانوادگي و به ويژه بررسي دوقلوها، نقش عامل هاي ژنتيکي در پيشرفت اين بيماري و نيز چندين ژن با خطر بالا را که با اين بيماري همراهي دارند، نشان داده است . پژوهش هاي گسترده نشان داده اند، که ژن هاي ديسبايندين (Dysbindin)، نوروگلين 1(Nerugulin1) و DISC1، که در اين مقاله مروري به آنها پرداخته شده است ، مهم ترين آنهاست (٥). در ميان اين ژن ها، DISC1 به دليل همراهي (Association) با بيماري اسکيزوفرني و نيز نقش داشتن در بيشتر بيماري هاي ذهني -رواني توجه شاياني را به خود جلب کرده است . مطالعه مسير DISC1، به عنوان يک واسطه اساسي و کليدي اختلالات کمي و آسيب شناسي مغز با مطالعات گسترده ژنتيکي ، زيست شناسي ، الگوهاي حيواني و تصوير برداري نوروني در حال پيشرفت است .
مطالعات خانوادگي DISC1
ژن DISC1، نخستين بار در سال ١٩٩٠ و در يک خانواده بزرگ اسکاتلندي داراي مبتلايان فراوان به بيماري هاي ذهني - رواني شناخته شد (٦). در اين مطالعه ، جابه جايي کروموزومي (q14.3;q42)(11;1)t اين ژن با اسکيزوفرني ، اختلالات دو قطبي (bipolar) و افسردگي هاي (depression) عود کننده همراهي را نشان داد. نخستين شواهد نشان دهنده دخالت لوکوس DISC1 در بيماري هاي رواني ، با مطالعات در جمعيت فنلاندي ارائه شد که در آن پيوستگي به اسکيزوفرني و اختلالات اسکيزوئيد در ناحيه ي q41-1q32.2 نزديک به ژن DISC1 گزارش شد (٧). هم چنين ، بررسي هاي بيشتر در جمعيت هاي تايوان ، اسکاتلند و بريتانيا پيوستگي کروموزومي 42-1q32 به بيماري هاي رواني را نشان داد (٨).
ژن DISC1
DISC1 شامل دو چندشکلي تک نوکلئوتيدي (SNP) :(Single nucleotide polymorphism)(ser704cys)rs821616 و (leu607phe)rs6675281 است که sercys٧٠٤ با بيماري اسکيزوفرني و در واقع چگونگي ساختار و عملکرد هيپوکامپ همراهي دارد (٩). براي نمونه ، آلل سرين با کاهش حجم ماده خاکستري هيپوکامپ و تغيير فعاليت در عملکرد ادراکي آن همراهي نشان مي دهد. افزون بر اين ، آلل cys٧٠٤ با اختلالات افسردگي ، کاهش حجم ماده خاکستري کورتکس هيپوکامپ و کاهش ناهم گردي (anisotropy) قطعه ها در ماده سفيد پري فرونتال همراهي دارد (٩). مدارک قوي براي نقش کورتکس پري فرونتال (prefrontal cortex=PFC) در اختلالات ذهني -رواني وجود دارد. در ميان عملکردهاي مربوط به شيوايي کلام (آزمون مرسوم براي عملکرد پري فرونتال ) در بين افراد سالم داوطلب ، فعاليت PFC درser٧٠٤.ser٧٠٤ به ويژه در نيم کره چپ بيشتر جلوه مي کند (١٠). اين يافته ها با گزارش هاي مبني بر همراهي سرين ٧٠٤ با بيماري اسکيزوفرني و حافظه بياني (declarative) مختل شده در اين بيماران همپوشاني دارد (١١).
مطالعه MRI توسط ژاپني ها نشان داد که در حاملين سالم سيستئن ٧٠٤، حجم بيش تري در چين هاي جلويي مياني
(medial superior frontal gyrus) و نيز کورتکس کاهش يافته اي نسبت به هوموزيگوت هاي سرين ٧٠٤ وجود دارد. اگر چه که مبتلايان اسکيزوفرني داراي آلل سيستئين ٧٠٤، معمولا چين هاي حاشيه اي کمتري نسبت به هوموزيگوت هاي سرين ٧٠٤ نشان مي دهند (١١).
مطالعه ديگري که با استفاده از MRI ارتباط ميان چندشکلي
leuphe٦٠٧ ژن DISC1 و حجم ماده خاکستري پري فرونتال را بررسي کرده است ، نشان داده است که در ميان بيماران و افراد سالم ، حاملين فنيل آلانين ٦٠٧، ماده خاکستري کمتري در چين هاي جلويي بالايي (superior frontal gyrus) در مقايسه با هوموزيگوت هاي لوسين . لوسين داشتند، هم چنين ، بيماران حامل فنيل آلانين ٦٠٧، شدت بيشتري از نشانه هاي مثبت نشان دادند که گوياي اهميت باليني اين چندشکلي ها در آسيب شناسي رواني (psychopathology) است (١٢).
پروتئين هاي ميان کنش دهنده با DISC
DISC1 با پروتئين هاي نوروني فراواني ميان کنش بر قرار مي کند که نشان دهنده نقش هاي بالقوه آن در عملکرد مغز است . پروتئين هاي ميان کنش دهنده با DISC1 در گروه هاي زيررده بندي مي شوند: پروتئين هاي اسکلت سلولي ، پروتئينهاي چرخه سلولي ، پروتئين هاي دخيل در انتقال پيام ، انتقال دهنده هاي درون سلولي . برون سلولي ، گلژي و پروتئين هاي دخيل در رشد نورون ها (٨). اگر چه که پاسخ به اين پرسش را که کدام يک از اين پروتئين هاي ميان کنش دهنده با DISC1 در بيماري اسکيزوفرني بايد به عنوان هدفهاي دارويي در نظر گرفته شود، بايد در پژوهش هاي آينده خواند.
ژن نوروگلين -١ و گيرنده B4 عامل رشد اپيدرمي
نوروگلين -١ (NRG11) يکي از ژن هاي بزرگ و داراي اگزون فراوان است که بر روي کروموزوم 8p قرار دارد. اين ژن بر اساس ′٥ اگزون در تيپ هاي يک تا شش رده بندي مي شود.
هم چنين ، بر اساس پروموترها و اسپلايسينگ هاي متفاوت ، ايزوفرم هاي گوناگون و فراواني توليد مي کند. اين ژن در سيستم عصبي مرکزي و در فرايندهاي مرتبط با اسکيزوفرني نقش هاي متنوعي دارد که نوع ميلين دار شدن ، رشد و توسعه سلول هاي گليال اوليه در خلال توسعه و رشد کورتکس ، ارتجاعي بودن نوروني ، گسترش بين نوروني مربوط به سيستم گابا و بيان گيرنده هاي دوپامين ، سروتونين و انتقال دهنده هاي مونوآمين از آن جمله است (١٣).
شکافت پروتئوليتيکي NRG11 بخش N-ترمينال آن را که شامل قلمرو عامل رشد اپيدرمي Epidermal growth factor) (receptor است رها مي کند. اين رخداد براي پيام دهي (Signaling) سلول - سلول که با گيرنده 4-B عامل رشد اپيدرمي (Erb4) از نوع گيرنده تيروزين کينازي واکنش مي دهد ضروري است . NRG1و گيرنده آن Erb٤ با اسکيزوفرني همراهي دارد (١٤). اين واکنش ها به دايمريزه شدن گيرنده ، فسفريله شدن تيروزين و فعاليت مسيرهاي پيام دهي پايين دست منجر مي شود (١٤).
پژوهش هاي سال ٢٠١٠ نشان داده است که NRG1و DISC1 به طور مستقيم به يک مسير مشترک ميانجيگري شده توسط گيرنده هاي Erb، Erb,Erb و مسير پيام دهي PK.AKT1٣١ مرتبط مي شوند (١٥). اين مطالعه ، افزايش بيان يکي از ايزوفرم هاي DISC را در in vitro توسط NRG1و NRG1٢ نشان داده است . هم چنين تاکيد مي دارد که موش ناک اوت شده NRG1 در خلال رشد و توسعه نوروني ، کاهش DISC1 را در پي دارد (١٥). روي هم رفته ، اين يافته ها حاکي از آن است که NRG11،Erbs ، AKT1 و DISC1 در مسير مشترکي مرتبط هستند که توسعه و رشد محمد رضا نوري دلويي و فاطمه عليزاده . ٦٣ نوروني را تنظيم مي کند و ممکن است در استعداد به اسکيزوفرني نقش داشته باشند. مسير پيام دهي مختل شده
AKT1 نيز با اين بيماري همراهي دارد (١٦). بنابراين ، اين مطالعه وسيع که در سال ٢٠١١ انتشار يافته است ، سه ژن نامزد مهم NRG1١، AKT1 و DISC1 را براي اين بيماري مورد تاکيد قرار داده است (شکل ١) (١٧).
شمار زيادي از ساز و کارهاي پيام دهي NRG1و ايزوفرم هاي متنوع آن نقش هاي گوناگوني در سيستم عصبي مرکزي دارد که بيشتر آنها مي تواند در اسکيزوفرني دخيل باشد. هاپلوتايپ ‘٥ در ژن NRG1با اين بيماري همراهي دارد (١٨)؛ يافته اي که توسط شماري مطالعات تکميلي نيز حمايت شد. واريانت - هاي پرخطر NRG1در نواحي اينتروني و پروموتر آن قرار گرفته اند. اين ويژگي نشان مي دهد که واريانت هاي مسبب بيماري به وسيله بيان تغيير يافته در سطح ژن - و نه در سطح پروتئين - ميانجيگري مي شود. اين فرضيه توسط مطالعه اي بسط داده شد و نشان داد که واريانت هاي ژنتيکي SNPNRG1٨٢٤٣١٧٧ از HapICE با بيان تغيير يافته NRG1همراهي دارد (١٩).
مطالعات انجام شده بر روي موش نيز نقش بالقوه NRG1را در اسکيزوفرني نشان داده است . ناک اوت کامل NRG1کشنده است ، در حالي که جانوران هتروزيگوت براي NRG1يا گيرنده Erb٤، کاهش تعداد گيرنده هاي ان -متيل -دي -آسپارتيک اسيد (N-methyl-D-asparticacid) و افزايش گيرنده هاي دوپامين در PFC و هم چنين اختلالات رفتاري همراه با اسکيزوفرني را نشان داده است (٢٠).

شکل ١. آبشار پيام دهي ErB٢٣ تحريک شونده به وسيله NRG1وتعديل شونده توسط DISC1 (١٧).
ژن PCM1
١ Pericentriolar Material،(PCM1) ديگر ژن مستعد به اسکيزوفرني است که ميانکنش مستقيم با DISC1 دارد (٢١).
DISC1 جايگيري PCM1 در سانتروزوم (اندامک سازمان دهنده ميکروتوبول ) را تنظيم مي کند (٢٢). بررسي ها نشان داده اند که چندشکلي leu607phe ژن DISC1 هم بر جاي گيري سانتروزومي PCM1 و هم در آزاد شدن نوروترانسميترهاي خودبه خودي مانند نورآدرنالين اثر مي گذارد (٢٣). گردهمايي ديگر پروتئين هاي سانتروزوم ، لنگراندازي (anchorage) و سازمان دهي ميکروتوبول ها نيز وابسته به PCM1 است که نشانگر دخالت چندشکلي leu607phe ژن DISC1 در عملکرد ميکروتوبول ها هنگام عدم تغييرات در حرکات و پويايي ميکروتوبول ها است (٢٢).
ميکروتوبول ها به عنوان ريلي عمل مي کنند که در طول آن موتورهاي مولکولي ، محموله هاي درون سلولي مانند وزيکولهاي سيناپسي را به انتهاي اکسون حمل مي کنند. اين عملکرد احتمالا مي تواند رهاسازي نوروترانسميترها را از طريق تغييرات وابسته به PCM1 در سازماندهي و پايداري ميکروتوبول ها، توسط چندشکلي leu607phe، تبيين کند (٢٢).
بررسي ها نشان داده اند که شماري از هاپلوتيپ هاي لوکوس PCM1 با اسکيزوفرني همراهي دارد (٢٤). يک مطالعه شاهد- موردي در انگلستان در سال ٢٠١٠، کاهش نسبي در حجم ماده خاکستري orbitofrontal را در مقايسه با بيماران مبتلا به اسکيزوفرني همراه با non-PCM1 نشان داد (٢٤).
ژن سرين -ترئونين کيناز AKT1
AKT1 که پروتئين کيناز B نيز گفته مي شود، يک سرين - ترئونين کيناز داراي عملکردهاي متعدد سلولي شامل متابوليسم ، تنظيم چرخه سلولي ، تنظيم تنش سلولي و آپوپتوز مي باشد. هم چنين ، سازمان دهي اکتين و حرکت سلولي را از طريق گيردين ها (Girdin) که به طور مستقيم اکتين را به لبه انتهايي سلول هاي مهاجرت کننده متصل مي کند، تنظيم مي کند. نشان داده شده که Girdin يک پروتئين ميانکنش دهنده با DISC1 است . مدارک قابل اطميناني براي دخالت مسير AKT و همراهي واريانت هاي ژنتيکي AKT در اسکيزوفرني وجود دارد (٢٥).
موش ترانس ژنيک داراي نقص در مسير پيام دهي نوروني
AKT1، فنوتيپ هاي رفتاري و نوروکميکال وابسته به اسکيزوفرني نشان مي دهد. اين علايم شامل کاهش در پيام دهي دوپامين پري فرونتال و نقص دروازه هاي موتور حسگر (sensorimotor gating) است (٢٦). نقص در فعاليت AKT1 موجود در کورتکس اين موش ها، عملکرد نوروترانسميتر نوراپي نفرين را افزايش مي دهد. هم چنين ، در مطالعات پس از مرگ ، در مغز افراد مبتلا به اسکيزوفرني کاهش فعاليت
AKT1 و فسفريلاسيون گليکوژن سنتتاز کيناز ٣ (B٣-GSK)
وابسته به AKT1 گزارش شده است . B٣-GSK، پروتئيني است که متابوليسم گلوکز را ميانجي گري کرده و در تنظيم شکل پذيري سيناپسي نقش دارد (٢٧).
داروهاي موثر بر بيماري هاي رواني ، پيام دهي AKT1 را به وسيله فعال کردن AKT1 يا فسفزيلاسيون B٣-GSK افزايش مي دهند (٢٨). اين عمل به وسيله فعاليت گيرنده D٢ انجام مي شود که موجب غيرفعال شدن AKT1 توسط پروتئين فسفاتاز A٢ (در يک مجموعه وابسته به arrestin) و در نتيجه افزايش فعاليت B٣-GSK مي شود. فسفريلاسيون موجب فعال شدن AKT1
مي شود، در حالي که B٣-GSK هنگام فسفريله شدن توسط AKT1 غير فعال مي گردد. در کورتکس جلويي مبتلايان به اسکيزوفرني سطوح فسفريله شدن ايزوفرم هاي ٣-GSK مانند B٣-GSK کاهش يافته است (٢٨). B٣-GSK به عنوان يک ميان کنش دهنده جديد با DISC1 شناخته شده است که مسير بال (Wnt) و بتا کاتنين (B-catenin) را براي مطالعه کنندگان DISC1 به صحنه مي آورد (٢٩).
ژن Dysbindin
ژن ديسبايندين يا ديستروبروين بايندينگ پروتئين يک (Dystrobrevin-binding protein١) با علامت اختصاري DTNBP١ به طول ١٤٠ کيلو باز بر روي کروموزوم p٦٢٢٣ قرار گرفته و داراي ١٠ اگزون است (شکل ٢) (٥).

شکل ٢. موقعيت ژن ديسبايندين بر روي کروموزوم ٦ و.سه ايزوفرم mRNA آن (٥).
پروتئين ديسبايندين که به وسيله DTNBP1 رمزدهي مي شود يک پروتئين coiled-coil است که نخستين بار در واکنش با آلفا و بتا ديستروفين (DTNA ,DTNB ) در ماهيچه و مغز موش کشف شد (٣٠).
DTNA و DTNB از اعضاء مجموعه پروتئين همراه با ديستروفين Dystrophin associated protein complex (DPC) هستند که اسکلت سلولي را به ماتريکس برون سلولي مرتبط کرده و به عنوان داربستي براي پروتئين هاي پيام رسان ايفاي نقش مي کنند (٣١). DPC در فرايند انتقال پيام مانند تنظيم کردن مجموعه گيرنده هاي نيکوتيني و به کار گرفتن مولکول هاي علامت دهنده ويژه ، مانند نيتريک اکسيد سنتتاز نوروني درگير است (٣٠). هم چنين ، مجموعه پروتئين هاي ديستروفين همراه با گيرنده هاي گاماآمينوبوتيريک اسيد (GABA) در هيپوکامپ ، کورتکس و مخچه قرار مي گيرد که مي تواند در فيزيولوژي اختلالات عاطفي و رواني دخالت داشته باشد. با توجه به اختلالات در انتقال پيام ، ارتباطات سيناپسي و سيستم هاي گيرندگي در بيماري هاي عاطفي و رواني و کارکرد ديسبايندين ، واريانت هاي ژنتيکي اين ژن ، نامزدهاي بسيار مناسبي در مستعد بودن ژنتيکي براي بيماري هاي رواني - ذهني هستند (٣٢).
هم چنين ، ديسبايندين جزء ضروري براي زيست زايي مجموعه اندامک هاي مرتبط با ليزوزوم Lysosme-related organelles (1-BLOC) ١ complex است و با همه ٧ عضو ديگر -BLOC ميانکنش دارد (٣٣).
اين ژن داراي ٥٥٨ چند شکلي تک نوکئوتيدي (SNP) است که تنها ٥ مورد آن در ناحيه کد کنندة پروتئين قرار دارد که
٤ مورد از آن بي معني است . از همه چند شکلي ها، ارتباط ٢٢ چند شکلي با بيماري اسکيزوفرني در جوامع گوناگون بيشتر گزارش شده است . اغلب چند شکلي هايي که ارتباط بالاتري را با اين بيماري نشان داده است در اينترون هاي اين ژن قرار گرفته اند (٣٤).
از آن جا که هيچ جهشي در ژن ديسبايندين شناخته نشده که mRNA ناقص و در نتيجه پروتئين معيوبي را کد کند و نيز بيان کاهش يافته mRNA اين ژن در مغز افراد اسکيزوفرن وجود دارد، اين احتمال مطرح شده است که برخي از چند شکلي هاي اين ژن در همراهي با بيماري اسکيزوفرني نقش به سزايي داشته باشد (٣٤).
استراب (Straub) و همکاران در سال ٢٠٠٢ براي نخستين بار با مطالعات نقشه برداري ژنتيکي و مطالعات پيوستگي نامتعادلي بر روي ناحيه p٦ در ٢٧٠ خانواده ايرلندي که داراي مبتلايان اسکيزوفرني بودند، ژن ديسبايندين را به عنوان ژن مستعد به بيماري اسکيزوفرني شناسايي کردند (٣٥). تا سال ٢٠٠٨، شمار زيادي مطالعه همبستگي به دنبال آنها انجام شد که بسياري از آن ها داراي نتايج مثبت بودند (٣٦). در پي آن ، ژن ديسبايندين به عنوان يکي از مشهورترين ژن هاي مستعد به اسکيزوفرني شناخته شده است . ناگفته نماند که اين ژن با ديگر فنوتيپ ها مانند اختلال اسکيزوافکتيو (Schizoeffective)، اختلالات دوقطبي (bipolar) و تيپ ٧ نشانگان Hermansky-pudlak همراهي دارد (٣٧).
با وجود آن که در مورد همبستگي ديسبايندين با اسکيزوفرني و ديگر بيماري ها مقاله هاي بسياري به چاپ رسيده است ، اما ويژگي هاي اين ژن ، بيان و ميانکنش پروتئين آن با ديگر مولکول ها در سيستم هاي سلولي هنوز در سطح نظري باقي مانده است (٣٨)، براي نمونه ، در جمعيت انساني تعداد بسيار کمي اسيد امينه وجود دارند که تغيير (جهش بي معني ) مي کنند. افزون بر اين ، گزارشي از همبستگي اين تغييرات (تغييرات اسيد امينه اي ) با اسکيزوفرني وجود ندارد. مطالعات ، کاهش بيان ديسبايندين در کورتکس فرونتال و شکل گيري هيپوکامپ بيماران اسکيزوفرني را نشان داده است (٣٩).